[發(fā)明專利]帶有酯結(jié)構(gòu)末端的丙泊酚羥基酸酯類化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110263939.3
• 申請(qǐng)日: 2011-09-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102381972A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-03-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張文勝;楊俊;劉進(jìn)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)華西醫(yī)院
• 主分類號(hào): C07C69/67
• 分類號(hào): C07C69/67;C07C67/08;A61K31/222;A61P25/20;A61P23/00
• 代理公司: 成都立信專利事務(wù)所有限公司 51100
• 代理人: 濮家蔚

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種丙泊酚的衍生物，具體講是一種帶有酯結(jié)構(gòu)末端的丙泊酚羥基酸酯類化合物，以及其制備方法和在藥學(xué)中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

????丙泊酚（Propofol），化學(xué)名稱為2,6-二異丙基苯酚，是目前臨床上廣泛應(yīng)用的全身麻醉誘導(dǎo)、維持及重癥監(jiān)護(hù)時(shí)的鎮(zhèn)靜藥物，具有起效快，代謝失活快的特點(diǎn)。該化合物自1977首次作出臨床報(bào)告以來(lái)，逐步在全世界范圍內(nèi)得以推廣應(yīng)用。丙泊酚除了在麻醉方面的藥理作用外，還發(fā)現(xiàn)具有其他多方面的藥理作用，如抗癲癇、治療偏頭痛等，口服丙泊酚衍生的研究因此成為研究熱點(diǎn)。由于丙泊酚具有十分顯著的首過(guò)效應(yīng)，需要對(duì)其進(jìn)行修飾以降低首過(guò)效應(yīng)。而修飾后的丙泊酚衍生物若不能快速釋放出丙泊酚原藥，又無(wú)法起到期待的藥理作用。因此，對(duì)經(jīng)各種化學(xué)修飾的丙泊酚衍生物的研究，是目前的一個(gè)熱點(diǎn)課題。

發(fā)明內(nèi)容

????鑒于上述情況，本發(fā)明首先提供了一種帶有酯結(jié)構(gòu)末端的丙泊酚羥基酸酯類化合物，并進(jìn)一步提供該化合物的制備方法，以及該化合物在藥學(xué)中的應(yīng)用。

????本發(fā)明帶有酯結(jié)構(gòu)末端的丙泊酚羥基酸酯類化合物，結(jié)構(gòu)如式（Ⅰ）所示，

（Ⅰ）

式中的Y為C_1~4的直鏈碳鏈，R為乙酰基或丙酰基。

上述式（Ⅰ）結(jié)構(gòu)的Y，優(yōu)選為飽和碳鏈。進(jìn)一步更為優(yōu)選的是Y為-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-。

在上述結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，上述式（Ⅰ）結(jié)構(gòu)中的直鏈碳鏈Y，還允許為其上至少有一個(gè)H由包括甲基、乙基、環(huán)丙基、羥基、巰基、氨基或取代氨基的基團(tuán)所取代的形式。

本發(fā)明上述式（Ⅰ）所示結(jié)構(gòu)的帶有酯結(jié)構(gòu)末端的丙泊酚羥基酸酯類化合物的制備，可以用公開(kāi)號(hào)CN101906039A所披露的丙泊酚羥基酸酯（Ⅱ）為原料，與乙酸酐或丙酸酐經(jīng)酯化反應(yīng)得到式（Ⅰ）結(jié)構(gòu)目標(biāo)產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)顯示，此酯化反應(yīng)通常在0℃~95℃的條件下都能順利進(jìn)行。根據(jù)不同的反應(yīng)溫度，反應(yīng)在30分鐘至24小時(shí)內(nèi)都可以完成。其中，原料式（Ⅱ）結(jié)構(gòu)中的Y為C_1~4的直鏈碳鏈。

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由于上述酯化反應(yīng)使用的原料之一是乙酸酐或丙酸酐，因此該酯化反應(yīng)在有去酸劑存在的條件下進(jìn)行，顯然是更加有利的。其中所說(shuō)的去酸劑可以按此類反應(yīng)的常規(guī)方式進(jìn)行選擇。本發(fā)明中推薦使用的去酸劑，可優(yōu)選為具有較強(qiáng)堿性的吡啶或包括三乙胺等叔胺類化合物。

實(shí)驗(yàn)顯示，本發(fā)明上述制備過(guò)程的酯化反應(yīng)，一般可以選擇在同類酯化反應(yīng)中通常使用的反應(yīng)介質(zhì)溶劑中進(jìn)行，如可以選擇包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、苯、甲苯、石油醚、環(huán)己烷、正己烷、乙腈、丙酮、DMF、DMSO、四氫呋喃、乙醚、三乙胺或吡啶中的至少一種作為反應(yīng)溶劑。其中，優(yōu)選的反應(yīng)溶劑是同時(shí)還可以兼做除酸劑使用的三乙胺或吡啶。

上述的酯化反應(yīng)除可以在所說(shuō)的溶劑介質(zhì)中進(jìn)行外，還可以在無(wú)反應(yīng)溶劑的條件下進(jìn)行。

????在作為制備本發(fā)明化合物原料式（Ⅱ）化合物中，雖然丙泊酚中的酚羥基與羥基羧酸形成酯后得到了屏蔽，保護(hù)了丙泊酚首過(guò)消除中被攻擊的羥基，降低了丙泊酚首過(guò)代謝的能力，但是化合物（Ⅱ）在體外的穩(wěn)定性不佳，尤其對(duì)熱敏感。為了增加化合物（Ⅱ）的熱穩(wěn)定性，經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)和研究，本發(fā)明設(shè)計(jì)了式（Ⅰ）結(jié)構(gòu)形式的帶有酯結(jié)構(gòu)末端的丙泊酚羥基酸酯類化合物，并證明了該式（Ⅰ）化合物不僅能有效克服式（Ⅱ）的丙泊酚羥基酸酯在體外對(duì)熱不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，提高了其穩(wěn)定性，而且具有在血漿中能較快地釋放產(chǎn)生出具有鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉效應(yīng)的丙泊酚的特點(diǎn)，且釋放出來(lái)的羥基酸及相應(yīng)的酯化產(chǎn)物，對(duì)于人體也沒(méi)有毒性。因而上述式（Ⅰ）結(jié)構(gòu)形式的化合物作為丙泊酚的前體藥物，配置成藥學(xué)上可以接受的乳劑等劑型，可以作為經(jīng)靜脈或靜脈外途徑對(duì)動(dòng)物或人產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉作用的中樞抑制性藥物應(yīng)用，并能產(chǎn)生理想的效果。

以下結(jié)合由附圖所示實(shí)施例的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

附圖說(shuō)明

????圖1是實(shí)施例1丙泊酚羥基丁酸酯的乙酸酯的質(zhì)譜圖。

圖2是實(shí)施例5丙泊酚羥基丁酸酯的丙酸酯的質(zhì)譜圖。