[發明專利]一種混旋苯甘氨酸的制備方法

有效

• 申請號: 201110263554.7
• 申請日: 2011-09-07
• 公開（公告）號: CN103086905A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 朱運濤;江曉明;趙磊;許濤;歸晨秋;吳峰;許財生;王磊
• 申請（專利權）人: 浙江云濤生物技術股份有限公司
• 主分類號: C07C229/36
• 分類號: C07C229/36;C07C227/12
• 代理公司: 杭州賽科專利代理事務所 33230
• 代理人: 陳輝

技術領域

本發明涉及重要醫療中間體原料的制備方法，特別是一種混旋苯甘氨酸的制備方法。

背景技術

混旋苯甘氨酸是一種通過化學合成制備的氨基酸。其經過拆分和消旋得到具有光學活性的左旋苯甘氨酸是重要的醫藥中間體，是合成半合成青霉素和頭孢菌素的原料，用于制造氨芐青霉素、氧哌嗪青霉素、頭孢氨芐等，具有廣闊的應用前景。

以常規的生產技術，一般的制備方法是使用甲醇作為溶劑，將主要原料甲醇溶液、苯甲醛、液氰和碳酸氫銨一次性投入反應釜中進行環合成為苯海茵，反應結束后通過蒸餾將反應體系中的溶劑全部蒸出，回收甲醇作為下一批原料循環使用。反應液中的苯海茵經水解、中和、離心等步驟，可得產物混旋苯甘氨酸。由于此制備過程中涉及到溶劑甲醇及其回收，導致產品的生產周期長，設備利用率低，安全風險較高，環境影響較重。同時在甲醇回收過程中耗用大量的蒸汽、電力及操作時間，增加了生產成本，而且甲醇對操作人員也有生理毒害作用。

目前也有報道，通過在反應體系中添加相轉移催化劑，代替了原有的甲醇作溶劑的方法進行環合反應技術，此法雖解決了甲醇使用帶來的安全問題。但使用此方法所制備得到的混旋苯甘氨酸，存在產品質量差，色澤較深，收率低等缺陷。

發明內容

本發明針對現有技術存在的缺陷，提供一種混旋苯甘氨酸的制備方法，能有效提升混旋苯甘氨酸的收率，降低生產成本，減少污染，提升生產的本質安全度。

為此，本發明采取如下技術方案：①在氰化合成反應釜中加入碳酸氫銨水溶液，再打開反應釜蒸氣閥門慢慢加熱，控制蒸氣壓力表讀數小于0.1Mpa，當釜內溫度達到45℃～55℃時，啟動液氰計量泵以580L/h流量滴加10分鐘液氰；②啟動苯甲醛計量泵以600L/h的流量開始滴加苯甲醛，直至液氰和苯甲醛滴加完為止，及時關閉液氰、苯甲醛計量泵；③當溫度上升至90℃～100℃時關閉蒸氣閥門，控制釜內壓力小于0.25MPa，進行保溫，保溫3個小時后出料；④經水解、脫色過濾、中和后即得混旋苯甘氨酸。制備主要包括三大步驟，第一步驟為合成反應，先在壓力下用苯甲醛、液氰和碳酸氫銨在搪玻璃反應釜中合成苯海茵，再把苯海因放入水解釜中，加入水和液堿在高溫高壓下水解生成苯甘氨酸納。步驟2為脫色，把步驟1中制得的混合物轉入另一個反應釜中，待降溫到要求值后加入適量活性炭以去除未反應的原料和部分副產物，用板框過濾器濾除已完成除雜的活性炭。為了保證產物的質量，需要對溶液進行二次脫色。步驟三為中和反應，將脫色后的反應液轉移到中和反應釜中用硫酸進行中和，待溶液達到中性，就會產生大量的苯甘氨酸沉淀。待溫度到達指定溫度后，再用離心機將固體從溶液中分離出來，固體即為混旋苯甘氨酸。分離液中會有大量的硫酸鈉和少量雜質，送到污水處理廠處理。

所述的液氰濃度為30％，所述水解時所用的液堿濃度也為30％。

所述水解降溫后，加入活性炭以除去未反應完的原料和副產物，并用板框過濾器濾除已完成除雜的活性炭。

所述步驟1中反應釜的溫度為50℃。

本發明具有以下效果：以苯甲醛計混旋苯甘氨酸收率≥90％，相比現有的制備工藝，混旋苯甘氨酸的收率有了較大提高。在制備過程中，不在使用甲醇溶劑作為原料來制備，有效降低降低污染，安全性也好，進一步降低生產成本。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的說明，但本發明的保護范圍不限于實施例的表示范圍。

實例一、

在4000L搪瓷反應釜中投入自來水1200KG、碳酸氫銨600KG，緩慢開啟反應釜蒸汽閥門，控制壓力在0.1Mpa升溫至50℃時，啟動氰化鈉水溶液計量泵以580L/h流量滴加10分鐘液氰后。啟動苯甲醛計量泵以600L/h的流量開始滴加苯甲醛，直至700KG氰化鈉水溶和400KG苯甲醛滴加完為止，關閉液氰、苯甲醛計量泵。當溫度上升至90℃時關閉蒸氣閥門，進行保溫，保溫期間溫度不能超過100℃，釜內壓力不能超過0.2MPa，并隨時觀察反應情況，并每小時對反應釜溫度、壓力作一次記錄，保溫3小時后出料，90℃后加入適量活性炭以除去少量未反應的原料和部分產物，再用板框過濾器濾除已完成除雜的活性炭。為了保證產物的質量，需要對溶液進行第二次脫色。將脫色后的反應液轉移到中和反應釜中用硫酸進行中和，待溶液達到中性，就會產生大量的苯甘氨酸沉淀。待溫度到達50℃，再用離心機將固體從溶液中分離出來，固體即為混旋苯甘氨酸。分離液中會有大量的硫酸鈉和少量雜質，送到污水處理廠處理。經水解、脫色過濾、中和后即得混旋苯甘氨酸450KG。

實例二、

在8000L搪瓷反應釜中投入自來水2400KG、碳酸氫銨1200KG，緩慢開啟反應釜蒸汽閥門，控制壓力在0.1Mpa升溫至55℃時，啟動氰化鈉水溶液計量泵以580L/h流量滴加10分鐘液氰后。啟動苯甲醛計量泵以600L/h的流量開始滴加苯甲醛，直至1400KG氰化鈉水溶和800KG苯甲醛滴加完為止，關閉液氰、苯甲醛計量泵。當溫度上升至92℃時關閉蒸氣閥門，進行保溫，保溫期間溫度不能超過100℃，釜內壓力不能超過0.1MPa，并隨時觀察反應情況，并每小時對反應釜溫度、壓力作一次記錄，保溫3小時后出料，50℃后加入適量活性炭以除去少量未反應的原料和部分產物，再用板框過濾器濾除已完成除雜的活性炭。為了保證產物的質量，需要對溶液進行第二次脫色。將脫色后的反應液轉移到中和反應釜中用硫酸進行中和，待溶液達到中性，就會產生大量的苯甘氨酸沉淀。待溫度到達90℃，再用離心機將固體從溶液中分離出來，固體即為混旋苯甘氨酸。分離液中會有大量的硫酸鈉和少量雜質，送到污水處理廠處理。經水解、脫色過濾、中和后即得混旋苯甘氨酸900KG。