[發(fā)明專利]包含用于治療疾病或紊亂的化合物的固體形式，其組合物，及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110263515.7
• 申請(qǐng)日: 2007-10-26
• 公開（公告）號(hào): CN102382113A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 瑪麗·G·彼徹姆斯;羅伯特·希爾格拉夫;莫希特·阿塔爾·柯塔爾;路易絲·米歇爾·卡梅倫;馬諾哈爾·T·塞恩丹;珍·徐
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西格諾藥品有限公司
• 主分類號(hào): C07D473/32
• 分類號(hào): C07D473/32;A61K31/52;A61P35/00;A61P9/00;A61P13/12;A61P37/02;A61P29/00;A61P7/08;A61P9/12;A61P11/00
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 武晶晶;鄭霞

本發(fā)明專利申請(qǐng)是國際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2007/022648，國際申請(qǐng)日為2007年10月26日，進(jìn)入中國國家階段的申請(qǐng)?zhí)枮?00780048149.5，名稱為“包含4-[9-(四氫-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)己烷-l-醇的固體形式，其組合物，及其用途”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。?

本申請(qǐng)主張2006年10月27日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/854,757的權(quán)利，其全部內(nèi)容通過參考并入本文。?

1.技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供了包含4-[9-(四氫-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)己烷-1-醇的固體形式，包含該固體形式的組合物，制備該固體形式的方法及其在治療各種疾病和/或紊亂中的使用方法。?

2.背景技術(shù)

藥物化合物的固體形式的鑒定和選擇非常復(fù)雜，固體形式的變化可能影響多種物理和化學(xué)屬性，從而可提供在處理、配制、穩(wěn)定性和生物相容性，以及其它重要的藥物特性上的有益或不利效果。潛在的藥物固體包括晶體固體和非晶體固體。非晶體固體的特征在于缺乏長程結(jié)構(gòu)有序，而晶?體固體的特征在于周期性結(jié)構(gòu)。藥物固體的理想類別取決于于特定的應(yīng)用；有時(shí)選擇非晶體固體的原因在于，例如，更優(yōu)的溶解特性，同時(shí)可因?yàn)槟承傩裕纾锢砘蚧瘜W(xué)穩(wěn)定性，晶體固體是理想的(參見，例如，S.R.Vippagunta等人，Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48：3-26；L.Yu，Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48：27-42)。?

不管是晶體還是非晶體，藥物化合物的潛在固體形式包括單成分和多成分固體。單成分固體主要由藥物化合物組成而不存在其它化合物。單成分晶體材料之間的差異主要源于同質(zhì)多晶現(xiàn)象，其中對(duì)于特定的藥物化合物存在多種三雛排列(例如，參見S.R.Byrn等人，Solid?State?Chemistry?of?Drugs，(1999)SSCI，West?Lafayette)。Ritonavir，一種制成軟凝膠膠囊的HIV蛋白酶抑制劑的案例強(qiáng)調(diào)了發(fā)現(xiàn)同質(zhì)多晶物的重要性。該產(chǎn)品上市后兩年，該劑型中一種新的、溶解度較低的多晶形物的意外沉淀迫使該產(chǎn)品退出市場，直至開發(fā)出一種更穩(wěn)定的劑型(參見S.R.Chemburkar等人，Org.Process?Res.Dev.，(2000)4：413-417)。?

在藥物化合物的潛在固體形式中的其它差異可能源于多成分固體的可能性。包含兩種或多種離子種類的結(jié)晶固體被稱為鹽(例如，參見，Handbook?of?Pharmaceutical?Salts：Properties，Selection?and?Use，P.H.Stahl和C.G.Wermuth，Eds.，(2002)，Wiley，Weinheim)。多成分固體的其它類型可潛在提供藥物化合物或其鹽，其包括，例如，水合物，溶劑化物，共結(jié)晶物和包合物等的其它性能的改善(例如，參見S.R.Byrn等人Solid?State?Chemistry?of?Drugs，(1999)SSCI，West?Lafayette)。此外，多成分晶體形式易成為同質(zhì)多晶體，其中給定的多成分組合物可存在于一種以上的三雛結(jié)晶排列中。固體形式的發(fā)現(xiàn)對(duì)于開發(fā)安全、有效、穩(wěn)定和可銷售的藥物化合物極為重要。?

化學(xué)名為4-[9-(四氫-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)己烷-1-醇的化合物公開于2006年1月12日提交的美國專利申請(qǐng)11/332,617以及國際公布WO?2006/076595中，其全部內(nèi)容分別通過參考并入本文。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了4-[9-(四氫-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)己烷-l-醇(“化合物I”)的多種固體形式，并通過其物理和化學(xué)屬性的評(píng)估發(fā)現(xiàn)并非所有的化合物I的固體形式具有等同的應(yīng)用。因此，本發(fā)明的特定實(shí)施方案說明了在，例如，純度、穩(wěn)定性、生產(chǎn)性、效力和生物相容性方面，對(duì)于改善的化合物I的固體形式的需求。?

3.發(fā)明簡述?