[發明專利]大茴香醛改性海藻酸鈉及其凝膠微球的制備方法

有效

• 申請號: 201110262863.2
• 申請日: 2011-09-07
• 公開（公告）號: CN102977223A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 倪才華;吳敏;陶蕾;田志強;夏鳳愉;劉小琴;高玲
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: C08B37/04
• 分類號: C08B37/04;C08J3/24;C08J3/075;A61K47/36;A61K38/38;A61K9/06
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技術領域

用大茴香醛改性海藻酸鈉制備凝膠微球，屬于生物醫用材料技術領域。

背景技術

海藻酸鈉(Sodium?Alginate，簡稱SA)是從褐藻類的海帶或馬尾藻中提取的一種多糖碳水化合物，是海藻細胞壁和細胞間質的主要成分，由1，4-聚-β-D-甘露糖醛酸(簡稱M)和α-L-古羅糖醛酸(簡稱：G)組成的一種線型聚合物，是海藻酸衍生物中的一種，所以有時也稱褐藻酸鈉或海帶膠和海藻膠，其分子式為(C₆H₇0₆Na)n，其結構單位分子量198.1，相對分子量在32,000～200,000之間?？膳c多價陽離子形成簡單的凝膠，成膠條件溫和，因其獨特的理化性質和良好的生物相容性，被廣泛應用于藥物制劑、組織工程、臨床治療、細胞培養、食品加工等領域。

由于海藻酸鈉的親水性極強，對疏水性藥物負載不高，容易發生突釋。如果對海藻酸鈉進行疏水改性，使藥物負載及緩釋性能得到改善，那么它的應用前景不可估量。大茴香醛(4-甲氧基苯甲醛C₈H₈O₂)，無色至淡黃色液體，該品具有持久的山楂香氣，在山楂花、葵花、紫丁香香精中作主體香料；在鈴蘭香精中作香劑；在桂花香精中作修飾劑，也可用于日用香精和食品香精。該品是我國GB2760-86規定為暫時允許使用的食用香料。醫藥工業用于制造抗微生物的藥物羥氨芐基青霉素等，是抗組織胺藥物的中間體，所以選它作為單體參與反應，進行縮醛化反應，可以得到無毒害的藥物中間體，然后制得載藥凝膠微球進行藥物的包埋和釋放，這種藥物控制釋放體系在醫學上的研究和應用日益受到人們的重視。

發明內容

本發明的目的是提供一種海藻酸鈉疏水改性的方法。通過羥醛縮合反應，使大茴香醛連接到海藻酸鈉上，得到具有兩親性的物質，然后制得載藥凝膠微球，并將其應用于藥物包埋釋放，所得藥物載體對于牛血清白蛋白具有一定的緩釋性能。

本發明的技術方案：

所述的疏水改性海藻酸鈉的制備方法，在酸催化作用下與大茴香醛發生羥醛縮合反應，所得改性后的聚合物在一定的濃度的CaCl₂溶液中固化半小時制得凝膠微球；

(1)疏水改性海藻酸鈉的制備：在100ml的三口燒瓶中，配置2％w/v海藻酸鈉溶液50ml，加入一定量的大茴香醛于40ml的無水乙醇中，將兩者混合。密封后電動攪拌直至溶液混合均勻，再加入一定量的鹽酸催化，在溫度為40和60℃下進行兩組反應，反應時間均為10h。反應結束后經甲醇沉淀，最后經蒸餾水溶解，透析3天，冷凍干燥，得到疏水改性的海藻酸鈉。

(2)凝膠微球的制備：稱取0.2g的樣品，將其溶于10ml的蒸餾水中，得到2％w/v的溶液，將其PH值調至弱酸性，再加入0.02g需負載的藥物牛血清白蛋白。充分混勻后在磁力攪拌器緩慢攪拌下，用一醫用注射器(針頭內徑0.45mm)將溶液緩緩滴入到50ml質量分數為2％的CaCl₂溶液中，滴加完畢后繼續固化半小時，布氏漏斗抽濾，用去離子水沖洗三遍，將獲得的樣品低溫下干燥至恒重。

(3)對照組的海藻酸鈉載藥微球的制備同步驟(2)。

本發明的有益效果：

(1)通過在酸催化下的羥醛縮合，使海藻酸鈉的羥基與大茴香醛反應，從而使海藻酸鈉疏水改性，得到具有親水性和疏水性的聚合物材料。

(2)所制得的凝膠可以用作藥物的包埋釋放，載體對于牛血清白蛋白負載率增加，緩釋效果加強。

(3)合成工藝簡單、易控制，且原料便宜、無污染、無毒害。

附圖說明

圖1大茴香醛改性海藻酸鈉的結構

圖2不同條件下改性海藻酸鈉的紅外譜圖。

圖3不同條件下改性海藻酸鈉的熒光譜圖。

圖4幾種載藥凝膠在pH?6.8的PBS中的累積釋放量對比

圖5改性后Alg-2載藥凝膠微球在不同釋放介質中的釋放行為。

具體實施方式

實施方式1

在100ml的三口燒瓶中，配置2％w/v海藻酸鈉溶液50ml，加入4ml的大茴香醛于40ml的無水乙醇中溶解，然后將溶液倒入至三口燒瓶中。密封后電動攪拌直至溶液混合均勻，再加入單體質量的2％的鹽酸催化，在T＝40℃(方案I)和60℃(方案II)下分別進行兩組反應，反應時間均為10h。反應結束后經甲醇沉淀，最后經蒸餾水溶解，透析3天，冷凍干燥，得到疏水改性的海藻酸鈉。