[發明專利]氨基葡萄糖衍生物作為小分子藥物腎靶向修飾基團的用途有效

申請號：	201110262847.3	申請日：	2011-09-07
公開（公告）號：	CN102977175A	公開（公告）日：	2013-03-20
發明（設計）人：	張志榮;林燕;龔濤;孫遜;王曉虹	申請（專利權）人：	四川大學
主分類號：	C07J5/00	分類號：	C07J5/00;C07J73/00;C08B37/02;A61K31/7028;A61K31/716;A61P13/12;A61P35/00;A61P37/06
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摘要：
搜索關鍵詞：	氨基葡萄糖衍生物作為分子藥物靶向修飾基團用途
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【說明書】：

技術領域

[0001]?本發明涉及醫藥領域，更具體地是涉及氨基葡萄糖衍生物作為小分子藥物腎靶向修飾基團的用途，進一步涉及具有腎靶向性的氨基葡萄糖衍生物及其制劑與制備方法。

背景技術

腎臟是泌尿系統的組成器官之一，是人體的主要排泄器官，如果腎臟生理功能發生偏差，將導致嚴重疾病。近年來，隨著亞健康生活方式增多和生活節奏加快，腎臟疾病成為威脅人類健康的常見疾病之一。常見的腎臟疾病包括原發性和繼發性腎小球、腎小管、腎介質及腎血管疾病，其中常見的有急性腎炎，慢性腎炎，原發性腎病綜合癥等，比起選用昂貴的血液透析或者腎移植來治療腎臟疾病，藥物治療更具優勢。

腎臟疾病需要長期服藥，然而所用藥物均存在不同程度的腎外效應，由此帶來的毒副作用限制了腎病的治療。所以，為了增加藥物的安全性和有效性，腎臟靶向給藥系統的研究很有必要。

已有研究的腎靶向載體主要包括以下幾種：低分子量蛋白質（LMWP）載體、糖基復合物載體、乙烯基吡咯烷酮/二甲基馬來酸共聚物（PVD）、葉酸、低分子量殼聚糖等。上述載體雖能將藥物靶向到腎臟，但也存在以下問題：（1）這些腎靶向載體多數是大分子物質，由于藥物—載體偶合物結構不明確，要將它們開發成新藥具有未知的難度；（2）載藥量低；（3）制備工藝復雜；（4）毒性大。

申請人通過偶然發現氨基葡萄糖衍生物及其寡糖能被腎臟特異性攝取，因此，獲得了氨基葡萄糖衍生物作為小分子藥物腎靶向修飾基團的用途的技術方案。

迄今未見關于將氨基葡萄糖衍生物作為小分子藥物腎靶向載體的報道。

發明內容

本發明人通過創造性的研究發現，式(I)結構的氨基葡萄糖衍生物具有腎靶向作用。采用本發明的氨基葡萄糖衍生物的A部分的氨基葡萄糖及其寡糖作為小分子藥物D的腎靶向性修飾基團，不僅極大地提高藥物D在腎臟聚集濃度，還延長了其在腎臟的聚集時間或提高了其腎臟作用效果。

氨基葡萄糖是一種適宜的腎靶向修飾基團：①其有可供藥物連接的功能基團；②小分子藥物——氨基葡萄糖修飾物在體內可降解，釋放出小分子藥物以發揮藥物作用；③其連接方法簡單，易于大規模生產，生產成本低，具有良好的應用前景。

專利文獻CN1879889A中雖然披露了利用殼聚糖作為一種新的腎靶向藥物載體的用途，其使用的殼聚糖脫乙酰度在40%-60%之間，如果脫乙酰度不在這個范圍中，就有可能不具有腎靶向性。現有技術已知，殼聚糖的腎靶向性與分子量密切相關，分子量為19KDa時腎靶向性最好，高于或低于這個分子量的殼聚糖，幾乎不具有腎靶向性。

更為重要地，大分子物質雖然是小分子物質的重復單元的組合，但是其理化性質卻截然不同，如溶解性，黏度，體內半衰期，體內分布等，并且無法推測。殼聚糖與氨基葡萄糖的關系類似于蛋白質與氨基酸，兩者的生物學構效關系完全不同，蛋白質具有的功能和性質，氨基酸卻不一定具有。

然而，由于大分子物質和小分子物質之間的結構差異性及各種未知原理的困擾，殼聚糖的腎靶向性雖然早已為人所知，但是在本發明的研究之前并沒有氨基葡萄糖具有腎靶向性的報道及技術啟示。

本發明的目的在于提供氨基葡萄糖及其寡聚糖作為小分子藥物腎靶向修飾基團的用途。

本發明的另一目的在于提供一種具有較高腎靶向性能的氨基葡萄糖衍生物及其制劑。通過采用小分子氨基葡萄糖及其寡聚糖作為修飾基團，采用共價鍵來連接藥物，從而使藥物能夠被靶向到腎臟，降低藥物在全身其它部位的濃度和副作用，可減低給藥劑量和增加療效。

本發明的技術方案具體為：

本發明提供了一個式(I)的氨基葡萄糖的衍生物，其中A部分的氨基葡萄糖及其寡聚糖作為B部分的小分子藥物D的腎靶向修飾基團：

式（Ⅰ）

其中：

m?=0、1、2、3、4、5

n=0、1、2、3、4、5、6、7、8；

R1為氫，羥基，氨基，巰基，烷氧基，乙酸酯基，乙酰胺基；

R2為氫，羥基，氨基，巰基，烷氧基，乙酸酯基，乙酰胺基；