[發(fā)明專利]結(jié)合EPHB4、抑制血管發(fā)生和腫瘤生長(zhǎng)的抗體

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110261964.8
• 申請(qǐng)日: 2005-03-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102746401A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: V·卡拉斯諾佩洛夫;S·佐祖爾亞;N·科爾苔茲;R·雷迪;P·吉爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 瓦斯基因治療公司
• 主分類號(hào): C07K16/28
• 分類號(hào): C07K16/28;C12N5/20;A61K39/395;A61P9/10;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 凌立;黃革生

本申請(qǐng)是發(fā)明人于2005年3月11日提交的題為“結(jié)合EPHB4、抑制血管發(fā)生和腫瘤生長(zhǎng)的抗體”的中國(guó)專利申請(qǐng)200580015376.9的分案申請(qǐng)。

相關(guān)申請(qǐng)

本申請(qǐng)要求于2004年9月23日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/612,908、于2004年9月23日遞交的美國(guó)申請(qǐng)10/949,720以及2004年3月12日遞交的美國(guó)申請(qǐng)10/800,350的優(yōu)先權(quán)。相關(guān)申請(qǐng)的完整教導(dǎo)全部在此處引用作為參考。

背景技術(shù)

EphB4，有時(shí)也稱為肝配蛋白受體B4或肝細(xì)胞瘤跨膜激酶(HTK)，是跨膜受體蛋白-酪氨酸激酶家族中的一員。EphB4含有一個(gè)由配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(也稱為球蛋白結(jié)構(gòu)域)、富半胱氨酸結(jié)構(gòu)域以及一對(duì)III型纖連蛋白重復(fù)(見(jiàn)如圖5)組成的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域。胞漿結(jié)構(gòu)域中含具有兩個(gè)保守酪氨酸殘基的近膜區(qū)、蛋白質(zhì)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域、不育α基序(SAM)以及PDZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合基序。EphB4與膜結(jié)合配體肝配蛋白B2相互作用(Sakano，S.等人，Oncogene.1996?Aug?15；13(4)：813-22；Brambilla?R.等人EMBO?J.1995?Jul?3；14(13)：3116-26)。EphB4與Eph家族的其他成員一樣，通過(guò)結(jié)合成簇的膜連接肝配蛋白配體而被活化(Davis?S等人，Science.1994?Nov4；266(5186)：816-9)，提示Eph受體的活化需要表達(dá)受體的細(xì)胞與表達(dá)配體的細(xì)胞間的接觸。一旦配體結(jié)合，EphB4受體形成二聚體并自磷酸化近膜區(qū)的酪氨酸殘基從而達(dá)到完全活化。一般認(rèn)為當(dāng)表達(dá)EphB4的細(xì)胞遇到表達(dá)肝配蛋白B2的細(xì)胞時(shí)，EphB4-肝配蛋白B2的相互作用和聚合會(huì)激發(fā)兩種細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

EphB4-肝配蛋白B2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及血管發(fā)生(Wang等人.Cell.1998May?29；93(5)：741-53；Gerety等人，Mol?Cell.1999Sep；4(3)：403-14)。血管發(fā)生是從先前存在的微管結(jié)夠的內(nèi)皮中產(chǎn)生新的血管，是宿主體內(nèi)實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。在正常的生理性血管發(fā)生中，血管內(nèi)皮與其周圍基質(zhì)成分間的自分泌、旁分泌以及鄰分泌相互作用在空間和時(shí)間上都受到嚴(yán)格的調(diào)節(jié)。此外，促血管發(fā)生和血管穩(wěn)定的細(xì)胞因子以及生長(zhǎng)因子的水平和活性也保持平衡。與之相反，活躍腫瘤生長(zhǎng)所必需的病理性血管發(fā)生持續(xù)不衰，是正常血管發(fā)生系統(tǒng)失調(diào)節(jié)的表現(xiàn)。特別是實(shí)體和造血系統(tǒng)類型的腫瘤，更與高水平的異常血管發(fā)生相關(guān)。

一般認(rèn)為腫瘤的發(fā)生包括一系列有序而相互作用的步驟，最終導(dǎo)致產(chǎn)生具有侵襲性生長(zhǎng)潛能的自主性克隆。這些步驟包括持續(xù)的生長(zhǎng)和無(wú)限的自我更新。腫瘤細(xì)胞種群的一般特征在于生長(zhǎng)信號(hào)的自供給、對(duì)生長(zhǎng)抑制信號(hào)敏感性降低以及對(duì)凋亡的耐受。起始異常生長(zhǎng)的遺傳的或細(xì)胞發(fā)生的事件通過(guò)阻斷凋亡，將細(xì)胞維持在一個(gè)延長(zhǎng)的“就緒”狀態(tài)。

本公開(kāi)內(nèi)容的目的在于提供可抑制血管發(fā)生和腫瘤生長(zhǎng)的試劑和治療手段。

發(fā)明概述

本公開(kāi)內(nèi)容一方面提供了抑制EphB4介導(dǎo)功能的多肽試劑，包括可以結(jié)合EphB4并通過(guò)特定途徑影響EphB4的抗體及其抗原結(jié)合部分。正如此處所述，EphB4和肝配蛋白B2參與了多種疾病狀態(tài)，包括癌癥和與有害或過(guò)度血管發(fā)生相關(guān)的疾病。因此，此處公開(kāi)的某些多肽試劑也可用于治療此類疾病。此外，本公開(kāi)內(nèi)容涉及在多種腫瘤中EphB4和/或肝配蛋白B2常常高水平表達(dá)這一發(fā)現(xiàn)。因此，能夠下調(diào)EphB4或肝配蛋白B2功能的多肽試劑可以通過(guò)直接作用于腫瘤細(xì)胞而影響腫瘤，也可以通過(guò)間接作用于腫瘤募集的血管發(fā)生過(guò)程而對(duì)腫瘤產(chǎn)生影響。在某些實(shí)施方案中，本公開(kāi)內(nèi)容提供了特別適于用下調(diào)EphB4或肝配蛋白B2功能的試劑治療的腫瘤類型的鑒定。