[發(fā)明專利]抗病毒藥物西多福韋的一種合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110260086.8
• 申請日: 2011-09-05
• 公開（公告）號: CN102268040A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發(fā)明（設計）人: 魏開舉;李明成;張揚;張眾笑
• 申請（專利權(quán)）人: 揚州三友合成化工有限公司
• 主分類號: C07F9/6512
• 分類號: C07F9/6512
• 代理公司: 揚州市錦江專利事務所 32106
• 代理人: 江平

1.抗病毒藥物西多福韋的一種合成方法，其特征在于包括以下步驟：

1）在0~50℃環(huán)境溫度和有機胺堿、催化劑和溶劑存在的條件下，將手性羥甲基環(huán)氧乙烷和鹵代烴RX發(fā)生反應，得到

；?

所述手性羥甲基環(huán)氧乙烷、催化劑、鹵代烴RX和有機胺堿的投料摩爾比為1~5︰0.01~0.1︰1︰1~5；所述鹵代烴RX中R為芐基或C_1-4的烷基或三苯基甲基及其衍生物或?qū)妆交酋；琗為Cl，Br，I；所述有機胺堿為NEt₃或N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺；所述溶劑為CH₂Cl₂、CHCl₃、苯、甲苯或二甲苯中的任意至少一種；所述催化劑為4-二甲氨基吡啶；

?2）于50~140℃溫度條件下，將胞嘧啶在反應溶劑中，經(jīng)堿脫質(zhì)子后，再與發(fā)生親核取代反應，減壓蒸餾出溶劑，經(jīng)洗滌溶劑洗滌后，干燥得到

；

所述、堿和胞嘧啶的投料摩爾比為1︰0.8~1.0︰1~1.3；所述的堿為t-BuOK或t-BuONa或t-BuOLi或K₂CO₃或Cs₂CO₃或NaH或LiH；所述反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六環(huán)或二甲亞砜中的至少一種；所述洗滌溶劑為以甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿中的至少任意一種；

3）在20~120℃溫度下，于溶劑中，將經(jīng)叔丁醇鎂脫質(zhì)子后，再與對甲苯磺酰氧甲基亞膦酸二乙酯(DESMP)發(fā)生親核取代反應，采用酸中和后，經(jīng)減壓蒸餾出溶劑，再經(jīng)洗滌、過濾、濃縮得到

；

所述和叔丁醇鎂的投料摩爾比為1︰0.5~2；所述溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六環(huán)或二甲亞砜中的至少任意一種；所述中和用的酸為甲酸或醋酸或丙酸或苯甲酸或?qū)妆交撬峄驅(qū)妆交撬岷Y(jié)晶物；所述洗滌用的溶劑為甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿中的至少任意一種；

4）在70~120℃溫度條件下，將在醋酸的作用下脫保護反應后，經(jīng)減壓蒸餾、洗滌、過濾濃縮得到

；

所述醋酸的體積百分比濃度為50~100%；所述洗滌用的溶劑為乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的至少任意一種；

5）在20-120?℃溫度條件下，將與質(zhì)量百分比為10-80%的HX水溶液反應后，調(diào)節(jié)pH值至2-4，析出固體，再將固體經(jīng)醇或水重結(jié)晶得到西多福韋；

所述HX為HCl或HBr或HI中的至少任意一種；所述醇為50℃以下為液體的醇。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟1）中：

所述有機胺堿為NEt₃；

所述溫度范圍為0~30℃；

所述溶劑為CH₂Cl₂；

所述鹵代烴RX中R為三苯基甲基及其衍生物；

所述手性羥甲基環(huán)氧乙烷、催化劑、鹵代烴RX和有機堿胺的投料摩爾比為1.2~1.5︰0.02-0.04︰1︰3~5。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟2）中：

所述的堿為NaH、LiH；

所述的溫度范為80~120℃；

所述的反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一種；

所述洗滌溶劑為乙酸乙酯；

所述、堿和胞嘧啶的投料摩爾比為1︰0.85~0.98?︰1.1~1.2。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟3）中：

所述溫度為50~90?℃之間；

所述溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的至少任意一種；

所述的中和用的酸為對甲苯磺酸；

所述和叔丁醇鎂的投料摩爾比為1︰0.6~0.8。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟4）中：

所述醋酸的體積百分比濃度為80~100%；

所述溫度條件為75~95℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟5）中：

所述HX為HBr或HI；所述HX的質(zhì)量百分比為40-80%；

所述pH值為2.9-3.6；

所述醇為甲醇、乙醇中的至少任意一種。