[發明專利]紫草素氨基去氧糖苷類化合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用

無效

• 申請號: 201110259379.4
• 申請日: 2011-09-05
• 公開（公告）號: CN102424696A
• 公開（公告）日: 2012-04-25
• 發明（設計）人: 袁干軍;蘇秋玲;謝瑜;潘薇薇
• 申請（專利權）人: 江西農業大學
• 主分類號: C07H15/18
• 分類號: C07H15/18;C07H1/00;A61K31/7032;A61P35/00
• 代理公司: 江西省專利事務所 36100
• 代理人: 黃新平

技術領域

本發明涉及紫草素氨基去氧糖苷類化合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

癌癥是目前嚴重威脅人類健康的重大疾病之一，抗腫瘤藥物的研發一直是科學家研究的熱點課題。但由于癌癥發生機制的復雜性和特殊性，再加上腫瘤細胞和正常人體細胞在生理生化上的高相似性，目前為止安全有效的抗腫瘤藥物研發尚未取得理想的結果。

紫草素已被證明具有抗腫瘤作用，但由于紫草素本身活性不強，且水溶性較差，致使其難以開發成有效的臨床抗腫瘤藥物。為此，很多學者為增強其抗腫瘤活性，對紫草素進行了各種有效的結構修飾。構效關系研究表明：紫草素抗腫瘤活性的必要部分是5,8-二氫萘醌結構，抗腫瘤活性的強弱則與側鏈有關。所以大部分的結構修飾主要在側鏈上，尤其是側鏈的1'-位羥基，得到很多抗腫瘤活性更強的紫草素衍生物，如1'-O-乙酰紫草素、1'-O-呋喃甲酰紫草素、1'-O-異戊酰紫草素、1'-O-氨基甲酸紫草素酯類、1'-S-紫草素衍生物和紫草素乙酰糖類衍生物等，但從文獻報道來看，抗腫瘤活性和水溶性等仍未達到臨床應用的要求。

發明內容

本發明的目的是提供一種新型紫草素氨基去氧糖苷類化合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明的紫草素氨基去氧糖苷類化合物，其分子結構式如下：

其中R₁為H，R₂為OH；或?R₁為OH，R₂為H。

當R₁為H，R₂為OH，即：紫草素-1'-O-3-氨基-2,3,6-三去氧-L-來蘇-己吡喃糖苷（1），其按照IUPAC原則命名為：(1R)-1-(5,8-二羥基-1,4-萘醌-2-基)-4-甲基戊-3-烯-1-基?3-氨基-2,3,6-三去氧-L-來蘇-己吡喃糖苷。

當R₁為OH，R₂為H，即：紫草素-1'-O-3-氨基-2,3,6-三去氧-L-阿拉伯-己吡喃糖苷（2），其按照IUPAC原則命名為：(1R)-1-(5,8-二羥基-1,4-萘醌-2-基)-4-甲基戊-3-烯-1-基?3-氨基-2,3,6-三去氧-L-阿拉伯-己吡喃糖苷。

本發明的紫草素氨基去氧糖苷類化合物的制備方法是：將?70?mmol?1-氯-2,3,6-三去氧-4-O-三氟乙酰-3-三氟乙酰氨基-己吡喃糖與87.5?mmol碳酸銀在二氯甲烷和二氧六環（1:1，v/v）的混合溶劑中，室溫反應24?h后，過濾，濾液濃縮得濃縮物；然后將濃縮物溶于二氯甲烷中，在氮氣保護下依次加入50.0?mmol紫草素、10?g無水對甲苯磺酸和100?g?4A分子篩，回流反應4?h，反應產物經分離純化，得紫草素氨基去氧糖苷類化合物。

所述的1-氯-2,3,6-三去氧-4-O-三氟乙酰-3-三氟乙酰氨基-己吡喃糖，是以氨基去氧糖為原料，在0～5℃下與三氟乙酸酐反應2h，得三氟乙?；被パ跆呛?，在二氯甲烷中通干燥的氯化氫氣體，在0～5℃下反應2?h，減壓濃縮、干燥而獲得。

本發明的紫草素氨基去氧糖苷類化合物的合成路線如下：

通過體外腫瘤細胞生長抑制實驗，證明本發明所示的紫草素氨基去氧糖苷類化合物對多種腫瘤細胞具有很強的細胞毒性。

通過人癌細胞裸鼠移植瘤模型小鼠體內試驗，證明本發明的紫草素氨基去氧糖苷類化合物具有顯著的抗腫瘤活性。

本發明是在紫草素側鏈的1'-位羥基處以苷鍵的形式引入了氨基去氧糖，一方面使紫草素氨基去氧糖的分子結構中獲得了N-O-O的三角活性結構，使其抗腫瘤活性顯著增強；另一方面，通過引入的氨基與無機酸成鹽，顯著改善了其水溶性，方便臨床應用，經實驗證明：該類化合物具有顯著的抗腫瘤活性，?IC₅₀為0.32～0.88?μg/mL，其抗腫瘤活性為紫草素50～100倍，強于或相當于陽性對照藥阿霉素對測試癌細胞株的抑制作用；對人癌細胞裸鼠移植瘤的抑制作用研究進一步證明該類化合物具有顯著的抗腫瘤作用，可用于抗腫瘤藥物的制備，并顯示其作為臨床抗腫瘤藥物開發的良好前景。

具體實施方式

實施例?1?：

紫草素-1'-O-3-氨基-2,3,6-三去氧-L-來蘇-己吡喃糖苷（1）