[發(fā)明專利]二芐基-1,3-噁唑烷-2-酮類化合物、其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110258501.6
• 申請日: 2011-09-03
• 公開（公告）號: CN102351807A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發(fā)明（設計）人: 鄧勇;桑志培;張慧;宋窈瑤;強曉明
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20;C07D295/135;C07C215/08;C07C217/58;C07C213/04
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技術領域

本發(fā)明屬藥物化學領域，涉及二芐基-1,3-噁唑烷-2-酮類化合物（I）及其鹽，其制備方法和在制備噁唑烷酮類抗菌藥——利奈唑胺（Linezolid）藥物中的應用，

式中：R表示H、鹵素、C₁~C₁₂烷基、C₁~C₁₂烷氧基、硝基；R可在苯環(huán)上任意可能位置；α-甲基芐基結構單元的手性中心為R構型或S構型。

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背景技術

利奈唑胺（linezolid），化學名為(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-2-酮，是Pharmacia?&?Upjohn公司研制的新型噁唑烷酮類抗菌藥，2000年4月首次在美國上市，商品名Zyvox，臨床用于治療由耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）引起的肺炎和綜合性皮膚感染，以及由耐萬古霉素腸球菌（VREF）或耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）引起的菌血癥等。

目前，已有文獻對利奈唑胺的合成方法進行了綜述【（1）陳煒,?胡建良,?張興賢.?利奈唑胺合成路線圖解.?中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,?2010,?41(1):?62-63；（2）何飚,?張樂.?噁唑烷酮類抗菌藥物的合成[J].?國外醫(yī)藥——抗生素分冊,?2009,?30(2):?82-88】，其中較好的工藝有以下幾種：（1）(S)-環(huán)氧氯丙烷和苯甲醛在氨水中反應，生成的亞胺經鹽酸水解，得(2S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇，雙乙酰化反應后在無水叔丁醇鋰作用下與N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺縮合得利奈唑胺，總收率約50%，該法原料易得，操作步驟較少，但需使用價昂且極易吸潮的無水叔丁醇鋰【Perrault?WR,?Pearlman?BA,?Godrej?DB,?et?al.?The?synthesis?of?N-aryl-5(S)-aminomethyl-2-oxazolidinone?antibacterials?and?derivatives?in?one?step?from?aryl?carbamates.?Org?Process?Res?Dev,?2003,?7(4):?533-546】；（2）(S)-丁酸縮水甘油酯和N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺在-78?℃與正丁基鋰作用，得(S)-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)-5-羥甲基-1,3-噁唑烷-2-酮，經甲磺酰化和疊氮化反應后，再經還原及乙酰化得利奈唑胺【Brickner?SJ,?Hutchinson?DK,?Barbachyn?MR,?et?al.?Synthesis?and?antibacterial?activity?of?U-100592?and?U-100766,?two?oxazolidinone?antibacterial?agents?for?the?potential?treatment?of?multidrug-resistant?gram-positive?bacterial?infections.?J?Med?Chem,?1996,?39(3):?673-679】，該法步驟較多、反應條件苛刻，且需使用易爆的疊氮化鈉；（3）用3-氟-4-嗎啉苯基異氰酸酯在溴化鋰和三正丁基氧膦作用下與(S)-丁酸縮水甘油酯縮合構建(S)-噁唑烷酮母核，經進一步轉化得利奈唑胺【黃強,?李華,?牛柏林等.?(R)-N-(3-氟-4-嗎啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇制備工藝:?CN?1772750】，該法步驟較多、原料價昂，總收率較低；（4）(3-氟-4-嗎啉基)溴苯與5-[(S)-(1-苯乙基)氨甲基]-(S)-1,3-噁唑烷-2-酮在碘化亞銅作用下經Ullmann偶聯(lián)、催化氫解和乙酰化得利奈唑胺【Ramallal?RM,?Liz?R,?Gotor?V.?Regioselective?and?stereospecific?synthesis?of?enantiopure?1,3-oxazolidin-2-ones?by?intramolecular?ring?opening?of?2-(Boc-amino?methyl)aziridines.?preparation?of?the?antibiotic?linezolid.?Org?Lett,?2008,?10(10):?1935-1938】，該法原料不易得、反應條件苛刻；最近有文獻報道了利用（R,R）或（S,S）構型的1,3-雙-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇類化合物為中間體，在酰化試劑作用下，經不對稱失對稱環(huán)合，得光學活性3-(1-苯乙基)-5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮類化合物，再經選擇性脫芐反應制得5-[(S)-(1-苯乙基)氨甲基]-(S)-1,3-噁唑烷-2-酮，再按照上述方法經Ullmann偶聯(lián)、催化氫解和乙酰化得利奈唑胺【王思清、鄧勇、陳再新等.?1,3-噁唑烷-2-酮類化合物、其制備方法和用途:?CN?201110159445.0】，該法雖解決了原料不易得問題，但Ullmann偶聯(lián)反應條件仍然較苛刻。（5）以(S)-環(huán)氧氯丙烷和二芐胺為原料，經N-烴化得(S)-N,N-二芐基-3-氯-2-羥基丙胺、然后與N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺在堿性條件下縮合，得(S)-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)-5-[(N,N-二芐基)氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮，再經催化氫解脫芐和乙酰化得利奈唑胺【張慧等.?利奈唑胺的合成.?中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,?2011,?42(4):?245-247；王萍,?潘強彪,?李楊州等.?一種利奈唑胺的制備方法及其中間體:?CN?101774978】，我們在重復這兩篇文獻報道的方法時發(fā)現(xiàn)，在制備(S)-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)-5-[(N,N-二芐基)氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮過程中，分子中的手性中心存在部分消旋，最終導致合成的利奈唑胺中R異構體的含量大于0.5%，不能達到質量標準所要求的R異構體含量不超過0.3%的要求。