[發(fā)明專利]一種α型芋螺多肽及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110258344.9
• 申請日: 2010-03-10
• 公開（公告）號: CN102286079A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發(fā)明（設計）人: 戴秋云;劉珠果;孫婷;吳巧玲;胡潔
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院生物工程研究所
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;C12N15/12;A61K38/10;A61P29/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產(chǎn)權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

本申請是申請?zhí)枮?01010121879.7、申請日為2010年3月10日、發(fā)明名稱為“α型芋螺多肽及其應用”的專利申請的分案申請。

技術領域

本發(fā)明涉及一種α型芋螺多肽及其應用。

背景技術

芋螺屬腹足綱軟體動物，全世界約有500余種，遍布世界各暖海區(qū)，我國有芋螺100多種，主要分布在我國的西沙群島、海南島及臺灣海域。芋螺多肽是由芋螺毒液管和毒囊內壁的毒腺所分泌，每種芋螺的毒液中含50-200個活性多肽，不同品種芋螺所含的活性肽各不相同，即使同種芋螺因海域不同，其毒素成分也可存在差異，理論上估計約存在5萬多種不同活性的多肽(McIntosh，J.M.，Jones，R.M.(2001).Cone?venom-from?accidental?stings?to?deliberate?injection.Toxicon，39，1447-1451.Nelson，L.(2004).Venomous?snai?ls：One?slip，and?you’re?dead.Nature，429，798-799.)。芋螺多肽能特異性作用于乙酰膽堿等神經(jīng)遞質的各種受體亞型，以及鈣、鈉和鉀等多種離子通道，不僅可以直接作為藥物，還可以作為理想的分子模型用于開發(fā)新藥的先導化合物。其中，ω型芋螺多肽MVIIA已被FDA批準作為治療HIV和晚期癌癥痛的藥物進入市場；從中國南海線紋芋螺中發(fā)現(xiàn)的SO-3也具有很強的鎮(zhèn)痛活性(Dai?qy?et?al.J?Nat?Prod?2003，66(9)1，276-9；專利Zl?00128525.4)。但上述兩種芋螺多肽作用于中樞神經(jīng)的N-型鈣通道，給藥方式為鞘內，不方便使用。

α-芋螺多肽(α-CTX)屬于芋螺多肽A超家族(按信號肽保守序列及二硫鍵排列模式芋螺多肽分為A，M，O，P，I，J，S，T等超家族)，特異作用于肌肉型及神經(jīng)元型nAChRs。絕大多數(shù)α-芋螺多肽含12-18個氨基酸、兩對二硫鍵(CCX_mCX_nC，連接方式為1-3，2-4)。根據(jù)m，n的數(shù)目不同，α-芋螺多肽細分為α3/5，α4/3，α4/4，α4/6，α4/7亞家族。目前發(fā)現(xiàn)某些α-芋螺多肽具有鎮(zhèn)痛活性，其中α-芋螺多肽Vc1.1(GCCSDPRCNYDHPEICONH₂)是來自維多利亞芋螺(Conus?Victoriae)，由16個氨基酸組成，含兩對二硫鍵(二硫鍵的排列方式為1-3，2-4)(Sandall?et?al.Biochemistry?2003，42，6904-6911.)。研究表明Vc1.1在神經(jīng)性疼痛動物模型中表現(xiàn)出了較好的鎮(zhèn)痛活性并具有加速損傷神經(jīng)恢復的作用(Satkunanathan?et?al.Brain?Res?2005，1059，149-158)，2006年已進入臨床研究階段。另一種α型芋螺多肽RgIa在動物模型中同樣表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛作用。由此可見，α型芋螺多肽中存在某些具有較好鎮(zhèn)痛活性的多肽，它們對于開發(fā)新一代神經(jīng)性疼痛的治療藥物具有重要意義，而且這些多肽可以采用皮下、肌肉或腹腔等給藥方式，大大方便了應用。

根據(jù)神經(jīng)損傷的病因、性質和程度不同，在臨床上分為中樞神經(jīng)疼痛和外周神經(jīng)損傷所致的周圍神經(jīng)疼痛兩大類。其中，中樞神經(jīng)疼痛簡稱中樞痛，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛傳導通路發(fā)生損害或功能障礙而引起的原發(fā)性疼痛，常見于脊髓的創(chuàng)傷、腦血管疾病或多發(fā)性硬化癥和腫瘤等。周圍神經(jīng)疼痛系外傷、缺血、壓迫、感染、炎癥或代謝等因素損傷外周神經(jīng)所致，如幻肢痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、多發(fā)性神經(jīng)炎、糖尿病性周圍神經(jīng)痛等。神經(jīng)性疼痛的典型癥狀包括感覺異常、痛覺過敏和痛覺超敏等。臨床上常用的藥物主要有抗驚厥藥(如萊提西酞、奧卡西平)、阿片類藥(如嗎啡)和各種抗抑郁藥的聯(lián)用，但是由于毒副作用以及長期用藥帶來的耐受性、成癮性等問題，治療效果不佳(Dray?et?al，Br?J?Anaesth.2008，101(1)，48-58；Gilron?et?al，Expert?Opin?Emerg?Drugs.2007，12(1)，113-26.)。因此，發(fā)現(xiàn)新一代高活性、低耐受和非成癮的鎮(zhèn)痛藥物十分必要。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一種α型芋螺多肽及其應用。

本發(fā)明提供的α型芋螺多肽為通式I所示的多肽；