[發明專利]紫杉醇-聚合物載藥膠束制備工藝

有效

• 申請號: 201110255867.8
• 申請日: 2011-08-31
• 公開（公告）號: CN102293736A
• 公開（公告）日: 2011-12-28
• 發明（設計）人: 劉偉生;周熹;竇偉
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/34;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 北京中恒高博知識產權代理有限公司 11249
• 代理人: 陸菊華

技術領域

本發明涉及一種紫杉醇-聚合物載藥膠束制備工藝，屬于藥劑制備技術領域。

背景技術

作為一種重要的天然抗癌藥物，紫杉醇具備抑制腫瘤細胞的分化、新血管的形成及腫瘤轉移等藥效，已對多種癌癥具有十分明顯的治療作用。然而，受傳統紫杉醇制劑的無靶向功能的影響，病人使用后往往會引發很強的毒副作用。為了發揮這一藥物的治療效果并降低其毒副作用，開發研制出具有靶向功能的新型給藥系統是當前藥劑領域的一熱點課題。與之相隨，藥物制劑也逐步向高效、速效、長效、服用劑量小、毒副作用小的方向發展。其中，這類新型給藥系統的研制開發進入了納米體系的階段。近年來，具有兩親性的聚合物膠束尤為受到人們的關注。聚合物膠束作為藥物載體的開發研究起源于20?世紀90?年代，它是由兩親性聚合物在水溶液中自發形成的一種自組裝結構。其親水性片段（如聚乙二醇）形成外殼、疏水性片段（如二硬脂酰磷脂酰乙醇胺）形成內核，由此構成的獨特的核-殼結構可將難溶性藥物包載于內核中。亦即在當前這一藥物的給藥系統的開發研究中，主要采用的一種兩親型嵌段共聚物PEG₂₀₀₀-DSPE，在水溶液中可自組裝形成球形核-殼結構的納米膠束系統，其中疏水嵌段構成內核包載紫杉醇，極大地增加紫杉醇的水溶性，同時規避體內免疫系統的層層監視，從而延長了藥物在血液循環中的時間。由于聚合物膠束粒徑一般小于100?nm，故其給藥系統具有載藥量高、載藥范圍廣、穩定性好、體內滯留時間長等特點，有效提高了藥物穩定性和生物利用度，減輕了不良反應，同時還可在表面連接具有特異性識別功能的靶向分子，實現主動靶向給藥。

在現有紫杉醇PEG₂₀₀₀-DSPE聚合物膠束載藥系統的制備過程中，其水化處理工藝是采用機械攪拌或渦旋方法來進行的，可制備出的最小粒徑已接近50nm，分布區域已達到???????????????????????????????????????????????，這使其膠束給藥系統具備了一定的靶向性。我們已經知道，通過減小聚合物膠束的粒徑即顆粒細化與提高粒徑分布的均勻性（即減小粒徑分布區間）均可以提高給藥系統的靶向性。因此，在紫杉醇PEG₂₀₀₀-DSPE聚合物膠束的粒徑已足夠小的情形下，如何進一步減小其顆粒粒徑是目前制備工藝研究中遇到的一新問題。隨著膠束粒徑的進一步減小，必將能推動這類藥物給藥系統性能的提升，尤其在靶向性方面。其次，由于PEG₂₀₀₀-DSPE的價格昂貴也制約著這一新型給藥系統進入臨床應用。如何尋找有效的便宜替代包封材料取代PEG₂₀₀₀-DSPE，制備出于目前性能相當的紫杉醇PEG₂₀₀₀-DSPE聚合物膠束也是目前這一研究遇到的問題。

發明內容

本發明要解決的技術問題是克服現有紫杉醇PEG₂₀₀₀-DSPE聚合物膠束制備工藝的成本高、粒徑大、分布不均勻的缺陷，提供了一種新型水化工藝，其得到的產品粒徑小、分布更均勻。

針對這一給藥系統，本發明工藝首先展開顆粒進一步細化的研究，在對制備工藝提出了一種新的水化方法進行改進后，確認了所制備出的紫杉醇PEG₂₀₀₀-DSPE聚合物膠束性能獲得提升或保持不變，從而證實了這一新方法的有效性與可靠性。最后，通過將便宜的DSPE以相當大的量替代PEG₂₀₀₀-DSPE（如達到70%），對于在新制備方法下制備出了新的紫杉醇聚合物膠束給藥系統，所測得的平均粒徑仍遠小于不含DSPE在傳統方法下所制備的紫杉醇PEG₂₀₀₀-DSPE聚合物膠束顆粒最小平均粒徑。

具體地，本發明提供了如下的技術方案：

紫杉醇-聚合物載藥膠束制備工藝，包括如下步驟，1）制備紫杉醇與載體材料的混合液；2）制得干燥脂質薄膜并除去殘留有機溶劑；3）溫水浴中，加入適量0.9%氯化鈉溶液，恒溫振蕩0.5-5h，頻率為每分鐘50-250次；4）將步驟3）所得料液冷卻，膜過濾，即制得紫杉醇-聚合物載藥膠束；所述載體材料為PEG₂₀₀₀-DSPE或PEG₂₀₀₀-DSPE與DSPE的混合物。

所述步驟3）中，恒溫振蕩1h，頻率為每分鐘150次。

所述PEG₂₀₀₀-DSPE與DSPE的混合物中，DSPE的質量比為10-30%。