[發明專利]一種經濟實用、環境友好的制備芒果苷元的方法

有效

• 申請號: 201110253968.1
• 申請日: 2011-08-30
• 公開（公告）號: CN102351834A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發明（設計）人: 周榮光
• 申請（專利權）人: 昆明制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D311/86
• 分類號: C07D311/86
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 逯長明

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種經濟實用、環境友好的制備芒果苷元的方法。

背景技術

芒果苷元，英文名norathyriol，天然存在于金絲桃科金絲桃屬植物元寶草(Hypericum?sampsonii?Hance)、藤黃科植物地耳草(Hypericum?aponicum?Thunb.Ex?Murray)等多種植物中。近年研究發現，芒果苷元為芒果苷的活性代謝產物(Wang，Hui；Ye，Guan；Ma，Chun-Hui；Tang，Yi-Hong；Fan，Ming-Song；Li，Zhi-Xiong；Huang，Cheng-Gang.Identification?and?determination?of?four?metabolites?of?mangiferin?in?rat?urine.Journal?of?Pharmaceutical?and?Biomedical?Analysis(2007)，45(5)，793-798；Sanugul，Kanjana；Akao，Teruaki；Li，Yan；Kakiuchi，Nobuko；Nakamura，Norio；Hattori，Masao.Isolation?of?a?human?intestinal?bacterium?that?transforms?mangiferin?to?norathyriol?and?inducibility?of?the?enzyme?that?cleaves?a?C-glucosyl?bond.Biological?&?Pharmaceutical?Bulletin(2005)，28(9)，1672-1678.)，具有抗氧化、抑制PTP1B活性、降血糖、抗腫瘤、降尿酸和抗痛風等多種藥理作用(徐琛，何鳳霞，等.CN20091014185.5；呂冬，張昊，等.CN200810196777.4；吳秋葉，陳萬生，等.CN200610117200.0；李玲，陳植和.CN200810058019.6；李學堅CN200610079234.5；Hu?Hong-gang，Wang?Ming-juan，Zhao?qing-jie等，中國化學快報，2007，18(11)，1323-1326；Hu?Hong-gang，Wang?Ming-j?uan，Zhaoqing-jie??et?al.Chemistry?of?Natural?Compounds，2007，43(6)，663-666)。芒果苷元結構式如下：

目前，芒果苷元主要從植物中提取分離得到，數量極少，僅能滿足部分藥理實驗之用。

關于芒果苷元的人工全合成，早在1968年就有文獻報道(Bhatia，V.K.；Seshadri，T.R.Tetrahedron?Letters(1968)，(14)，1741-2)，但該文獻采用的方法收率極低，原料來源受限，缺乏實際應用價值。1980年，Masao?Fujita等對上述方法進行了改進，但仍然存在合成路線長、收率低(僅7％左右)等問題(Masao?Fujita，Takao?Inoue，Chem.Pharm.Bull，28(8)，2482-2486，1980)。

近年來，隨著研究的深入，芒果苷元的全合成有了新進展，公開了芒果苷元的六步法合成工藝和四步法合成工藝。

第一種，六步法合成工藝(李玲，宋流東，等.CN102002031A)：以3，4-二羥基苯甲酸甲酯和3，5-二甲氧基苯酚為起始原料，其合成路線如下所示：

該方法存在以下問題：

1、反應路線過長，總收率極低，缺乏經濟實用價值。該方法共包括六步反應，第一步收率99.6％，第二步收率98％，第三步收率46％，第四步收率20％，第五步收率95％，第六步收率60％，六步總收率僅5.1％。

2、大量使用硫酸二甲酯、溴素、三溴化硼、甲磺酸等高毒性、高危險、高污染試劑，對人身、環境危害大，操作使用困難。

3、第四步反應使用價格較為昂貴的碳酸銫、碘化亞銅、N-N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽等試劑，成本高。而且，該步反應時間很長(24小時以上)，副產物多，需采用硅膠柱層析(MPLC層析)才能分離產物，操作費工費時，勞動強度大。

4、第六步反應在-78℃的極端低溫條件下進行，反應時間長達80小時左右，反應條件極端苛刻，而且副產物多，同樣需要采用費工費時的MPLC層析才能使產物分離。