[發明專利]頭孢替唑鈉的制備方法

無效

• 申請號: 201110252673.2
• 申請日: 2011-08-30
• 公開（公告）號: CN102286001A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發明（設計）人: 張秋榮;可鈺;劉宏民;季聰慧;蔣騰飛;楊志華
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/04;C07D501/06
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

技術領域

本發明屬于屬于藥物化學領域，涉及頭孢替唑鈉藥物的合成方法。

背景技術

頭孢替唑鈉，英文名稱Ceftezole?Sodium，分子量為461.9963，分子式為C₁₃H₁₁N₈NaO₄S₃，化學名稱為（6R，7R）-3-{[(1,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基}-7-[(1H-四氮唑-1-基)?乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。其結構式如下：

頭孢替唑鈉為第一代注射用半合成頭孢菌素類抗生素，作用機制是通過抑制細菌細胞壁的合成而起到抗菌活性。對革蘭氏陽性菌尤其是金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、表皮葡萄球菌以及白喉桿菌、炭疽桿菌皆比較敏感。對某些革蘭氏陰性菌如嗜血桿菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌等作用比較優良，對志賀菌屬、沙門菌屬、枸櫞酸桿菌、部分吲哚陽性變形桿菌也有抗菌作用。臨床上主要用于敏感菌所致的感染如肺炎、支氣管炎、敗血癥、腹膜炎、尿路感染及其手術后或外傷引起的感染。

頭孢替唑鈉是由日本藤澤公司開發，1978年以商品名“Falomesin”上市。1995年進入中國市場，臨床用量日益增大，改進其合成工藝線，降低生產成本，將有利于工業生產。

《新編藥物合成手冊》(?由化學工業出版社、2003年8月出版?)中報道了一種頭孢替唑鈉的合成方法，以7-ACA為起始原料，與1H-四氮唑乙酸在二環己基碳二亞胺(DCC)作用下反應生成7-位氨基酰化物，再與2-巰基-1,3,4-噻二唑反應生產頭孢替唑酸，該方法比較簡單，但總收率較低，僅有18.3%。

專利申請CN101229129A公開了一種上述類似的方法，但是要求原料1H-四氮唑乙酸與DCC和7-ACA的比為1.4～1.7：1～1.3：1，原料用量較大，以二甲亞砜、乙酸乙酯、三乙胺為溶劑，酰化收率只有72.8%，總收率有所提高，為55.0%。

專利申請CN1803803A公開了一種制備頭孢替唑3-位中間體的方法，用7-ACA與2-巰基-1,3,4-噻二唑在一種溶媒絡合物中進行反應，所述溶媒絡合物為乙腈、甲酸等同三氟化硼的絡合物。該方法使用了價格昂貴且高污染的三氟化硼，提高了生產成本，增加了三廢處理的難度。

專利申請JP?56053684A公開了以7-ACA的氨基酰化物為原料，先與2-巰基苯并咪唑生成硫醚，然后同2-巰基-1,3,4-噻二唑進行硫醚烴基的取代反應生成頭孢替唑。該方法引入了與2-巰基苯并咪唑生成硫醚的反應，增加了反應步驟，提高了生產成本。

專利申請CN101544659A公開了一種制備頭孢替唑的方法，以硼酸為催化劑，用7-ACA與2-巰基-1,3,4-噻二唑在水中進行反應，較高收率地得到了3-位的中間體，但是應用了大量的2-巰基-1,3,4-噻二唑和硼酸，然后與1H-四氮唑乙酰氯反應制備頭孢替唑酸，酰化收率低，總收率為38%。

專利申請CN101735250A公開了一種制備頭孢替唑鈉的方法，即四氮唑乙酸與2-巰基-1,3,4-噻二唑縮合生成四氮唑乙酸-1,3,4-噻二唑-2-硫酯，與7-氨基頭孢烷酸反應生成頭孢替唑鈉，該方法在合成四氮唑乙酸-1,3,4-噻二唑-2-硫酯使用了價格昂貴的試劑氯甲酸異丙酯和N-甲基哌啶，在7-氨基頭孢烷酸反應生成頭孢替唑鈉的反應中使用了氮氣，增加了生產成本。

現有技術中合成頭孢替唑鈉的方法，普遍存在收率低，產物色級差及工業生產成本高等缺點。工藝的難度造成了醫院制劑價格的昂貴，給用藥者造成了經濟負擔，且合成過程中使用了污染性強的化學試劑，對環境破壞較大。目前急需對其合成工藝進行改進，滿足工業化生產需求。

發明內容

本發明的目的是提供一種簡單易行，綠色環保、收率較高、能滿足工業化生產需求的頭孢替唑鈉的合成方法。

為實現上述目的，本發明技術方案如下：

頭孢替唑鈉的結構式如（Ⅰ）所示：

其合成路線為：