[發明專利]組織蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制劑

無效

• 申請號: 201110251559.8
• 申請日: 2005-11-18
• 公開（公告）號: CN102391151A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發明（設計）人: J·Y·戈捷;李振聲;C·梅隆
• 申請（專利權）人: 默克弗羅斯特加拿大有限公司
• 主分類號: C07C255/46
• 分類號: C07C255/46
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 溫宏艷;李炳愛

1.式I化合物

其中R¹和R²與它們連接的碳原子合起來形成C_3-4環烷基，其任選被C_1-3烷基取代；

R³為C_1-6烷基，其任選被1～4個氟或者1～4個氯取代；

R⁴為C_1-6烷基，其任選被1～5個鹵素原子取代；

R⁵為氫或者C_1-6烷基，其任選被1～5個鹵素原子取代；

D各自獨立地為芳基或者雜芳基；

R⁶為氫或者任選被1～2個羥基或者2～6個鹵素原子取代的C_1-6烷基；

R⁷為C_1-6烷基，其任選被2～5個鹵素原子取代；

n為2；

或者其藥學上可接受的鹽、立體異構體或者N-氧化物衍生物。

2.權利要求1的化合物，其中R¹和R²與它們連接的碳原子合起來形成環丙基；或者其藥學上可接受的鹽、立體異構體或者N-氧化物衍生物。

3.權利要求2的化合物，其中D為苯基；或者其藥學上可接受的鹽、立體異構體或者N-氧化物衍生物。

4.權利要求3的化合物，其中R⁵為氫和R⁴為CF₃；或者其藥學上可接受的鹽、立體異構體或者N-氧化物衍生物。

5.權利要求4的化合物，其中R⁷是被兩個或者三個氟取代的C_1-3烷基；或者其藥學上可接受的鹽、立體異構體或者N-氧化物衍生物。

6.權利要求1的化合物，所述化合物為：

N¹-(1-氰基環丙基)-N²-(1-{4′-[2，2-二氟-1-羥基乙基]聯苯基-4-基}-2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；

N¹-(1-氰基環丙基)-4-氟-N²-{2，2，2-三氟-1-[4′-(2，2，2-三氟-1-羥基乙基)聯苯基-4-基]乙基}-L-亮氨酸酰胺；

N¹-(1-氰基環丙基)-4-氟-N²-(2，2，2-三氟-1-{4′-[3，3，3-三氟-1-羥基-1-甲基丙基]聯苯基-4-基}乙基)-L-亮氨酸酰胺；

N¹-(1-氰基環丙基)-4-氟-N²-(2，2，2-三氟-1-{4′-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]聯苯基-4-基}乙基)-L-亮氨酸酰胺；

N¹-(1-氰基環丙基)-4-氟-N²-{2，2，2-三氟-1-[4′-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基)聯苯基-4-基]乙基}-L-亮氨酸酰胺；

N¹-(1-氰基環丙基)-4-氟-N²-(2，2，2-三氟-1-{4′-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]聯苯基-4-基}乙基)-L-亮氨酸酰胺；

N¹-(1-氰基環丙基)-N²-(1-{4′-[2，2-二氟-1-羥基-1-甲基乙基]聯苯基-4-基}-2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；

N¹-(1-氰基環丙基)-N²-(1-{4′-[2，2-二氟-1-羥基-1-(羥甲基)乙基]聯苯基-4-基}-2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；

N²-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N¹-(1-氰基環丙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；

或者其藥學上可接受的鹽、立體異構體或者N-氧化物衍生物。

7.權利要求6的化合物，所述化合物為：

N¹-(1-氰基環丙基)-N²-((1S)-1-{4′-[(1R)-2，2-二氟-1-羥基乙基]聯苯基-4-基}-2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；

N¹-(1-氰基環丙基)-N²-((1S)-1-{4′-[(1S)-2，2-二氟-1-羥基乙基]聯苯基-4-基}-2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；

N¹-(1-氰基環丙基)-4-氟-N²-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(2，2，2-三氟-1-羥基乙基)聯苯基-4-基]乙基}-L-亮氨酸酰胺；

N¹-(1-氰基環丙基)-4-氟-N²-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(1S)-3，3，3-三氟-1-羥基-1-甲基丙基]聯苯基-4-基}乙基)-L-亮氨酸酰胺；

N¹-(1-氰基環丙基)-4-氟-N²-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(1R)-3，3，3-三氟-1-羥基-1-甲基丙基]聯苯基-4-基}乙基)-L-亮氨酸酰胺；

N¹-(1-氰基環丙基)-4-氟-N²-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(R)-(2，2，2-三氟-1-羥基乙基)聯苯基-4-基]乙基}-L-亮氨酸酰胺；

N¹-(1-氰基環丙基)-4-氟-N²-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]聯苯基-4-基}乙基)-L-亮氨酸酰胺；

N¹-(1-氰基環丙基)-4-氟-N²-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基)聯苯基-4-基]乙基}-L-亮氨酸酰胺；

N¹-(1-氰基環丙基)-4-氟-N²-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]聯苯基-4-基}乙基)-L-亮氨酸酰胺；

N¹-(1-氰基環丙基)-N²-((1S)-1-{4′-[(1R)-2，2-二氟-1-羥基-1-甲基乙基]聯苯基-4-基}-2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；

N¹-(1-氰基環丙基)-N²-((1S)-1-{4′-[(1S)-2，2-二氟-1-羥基-1-甲基乙基]聯苯基-4-基}-2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；

N¹-(1-氰基環丙基)-N²-((1S)-1-{4′-[(1S)-2，2-二氟-1-羥基-1-(羥甲基)乙基]聯苯基-4-基}-2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；

N¹-(1-氰基環丙基)-N²-((1S)-1-{4′-[(1R)-2，2-二氟-1-羥基-1-(羥甲基)乙基]聯苯基-4-基}-2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；

N²-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N¹-(1-氰基環丙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；

或者其藥學上可接受的鹽、立體異構體或者N-氧化物衍生物。