[發明專利]一種含有氯沙坦鉀的藥物組合物及其制備方法

無效

• 申請號: 201110250254.5
• 申請日: 2011-08-29
• 公開（公告）號: CN102335149A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: 馬文武;郭夏;宋雪梅
• 申請（專利權）人: 北京萬全陽光醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4178;A61K47/12;A61P9/12
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技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種穩定的氯沙坦鉀制劑及其制備方法。?

技術背景

血管緊張素II是腎素-血管緊張素系統的主要活動物質，為強效的血管收縮劑，在高血壓的病理生理過程中起主要作用。血管緊張素II在多種組織內與AT1受體結合(如血管平滑肌、腎上腺、腎臟和心臟)，產生包括血管收縮和醛固酮釋放在內的多種重要的生物學效應。同時，它還能夠刺激平滑肌細胞增殖。?

氯沙坦鉀為合成的聯苯四唑類化合物的衍生物，屬于非肽類型第一個口服有效的、高度選擇性的血管緊張素II受體(AT1型)拮抗藥，其結構式為：?

其具有藥理活性的羧酸代謝產物(E-3174)可以阻斷任何來源或任何途徑合成的血管緊張素II所產生的相應的生理作用。與血管緊張素轉化酶抑制劑相比，所致干咳、水腫等不良反應較少，臨床廣泛用于原發性高血壓的治療。?

氯沙坦可選擇性地作用于AT1受體，不影響其他激素受體或心血管中重要的離子通道的功能，也不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉化酶(激肽酶II)。所以，與阻斷AT1受體無直接關系的作用如緩激肽介導的效應或水腫(氯沙坦1.7％，安慰劑1.9％)與氯沙坦無關。?

《中國醫院藥學雜志》2005年第25卷第10期《氯沙坦鉀片劑的處方設計及其制備》公開了微粉硅膠和硬脂酸鎂作為潤滑劑，微晶纖維素和乳糖作為稀釋劑，對崩解劑種類和用量進行了篩選，選用低取代羥丙基纖維素作為崩解劑，選用PVPk30作為粘合劑，并沒有涉及硬脂酸鎂與氯沙坦鉀的比例，及選用淀粉作為填充劑的研究。?

《醫藥導報》2007年12月第26卷第12期卷終《氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的工藝研究》公布了以處方片芯為氯沙坦鉀、氫氯噻嗪、微晶纖維素、預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮(80％乙醇)適量。并沒有涉及氯沙坦鉀與硬脂酸鎂的比例，及對淀粉的用量進行研究。?

CN?101254182A公布了一種治療高血壓的藥物組合物，具體涉及S-美托洛爾與血管緊張素受體阻斷劑的組合物，后者包括氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦或奧美沙坦。并未涉及僅含主藥氯沙坦鉀的組合物及制備方法。?

由于僅含主藥氯沙坦鉀的藥物組合組于濕法制粒的工藝中，包衣后片劑在高溫和高濕條件下，含量有所下降且有關物質升高。本發明的目的即是在經過系統的研究后，使用本發明所提供的組合物和制備方法，含有氯沙坦鉀的片劑，在高溫和高濕條件下，含量穩定，且有關物質未見升高。?

發明內容

本發明針對含有氯沙坦鉀組合物及其藥學穩定性，技術中存在的不足，提供一種穩定的氯沙坦鉀片劑及其制備方法，采用了(a)主藥與硬脂酸鎂配比混合，(b)淀粉、崩解劑、填充劑、粘合劑濕法制粒，(a)和(b)兩部分混合均勻，壓片，包衣。所得的氯沙坦鉀片劑在高溫和高濕條件下，含量穩定，有關物質未見升高，提高了氯沙坦鉀片劑的穩定性。?

本發明所述的高溫條件是指制得的組合物在環境溫度60℃條件下放置10天，所述的高濕條件是指制得的組合物在環境濕度條件92.5％下放置10天。?

本發明的技術方案如下：處方中采用硬脂酸鎂作為潤滑劑，其用量按重量百分比計，與氯沙坦鉀的比例為1∶10～1∶25。?

氯沙坦鉀片劑，以重量百分比計，具體的成份如下：?

本發明所提供的處方中，硬脂酸鎂作為潤滑劑，按重量百分比計，與氯沙坦鉀的比例為1∶10～1∶25，優選1∶12～1∶20，采用這樣的比例與氯沙坦鉀混合后，再與濕法制粒所得顆粒混合，壓片，包衣，不但能夠克服生產上壓片過程中可能出現的粘沖和澀沖現象，而且由于硬脂酸鎂的疏水性，可與片劑的包衣層一同抵制片劑的吸濕性，并阻止主藥與外界的接觸，避免了含量降低和有關物質升高。關于氯沙坦鉀和硬脂酸鎂的上述組合物未見相關報道的研究。?

本發明中所述的淀粉為玉米淀粉，由于其吸水性小，可以減少片劑在高濕條件下的吸水性，在氯沙坦鉀組合物中，按重量百分比計，淀粉為片劑總量的2～20％，優選6～15％。?

本發明中所述的崩解劑可以選擇交聯聚乙烯吡咯烷酮或低取代羥丙基纖維素或羧甲基淀?粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉，或其混合物，優選微晶纖維素，在氯沙坦鉀組合物中，按重量百分比計，為片劑總量的50～80％，優選60～70％。?