[發明專利]2-取代-6,7-二甲氧基四氫異喹啉衍生物，其制備方法，藥物組合物及其用途

有效

• 申請號: 201110249685.X
• 申請日: 2011-08-27
• 公開（公告）號: CN102358731A
• 公開（公告）日: 2012-02-22
• 發明（設計）人: 張惠斌;劉慶森;周金培
• 申請（專利權）人: 中山博聞醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D217/04
• 分類號: C07D217/04;C07D401/12;C07D217/06;A61K31/4725;A61K31/472;A61P3/10
• 代理公司: 中山市科創專利代理有限公司 44211
• 代理人: 尹文濤

技術領域

本發明涉及2-取代-6，7-二甲氧基四氫異喹啉衍生物、其制備方法、以該化合物為活性成分的藥物組合物及其在制備治療糖尿病藥物中的應用。?

背景技術

糖尿病是由體內糖、蛋白質和脂肪代謝紊亂而造成的一種慢性進行性終生疾病。臨床上糖尿病可分為胰島素依賴型糖尿病(1型)和非胰島素依賴型糖尿病(2型)，其中1型糖尿病約占糖尿病患者的10％，2型約占90％。目前，全世界約有2.46億人患有2型糖尿病，預計在20年內患病人數將達到3.8億人，嚴重威脅人類的健康。糖尿病現已成為僅次于心腦血管疾病和癌癥的第三位常見多發病。?

研究表明，2型糖尿病患者主要有三方面的缺陷：胰島素抵抗、β細胞功能障礙和肝葡萄糖過度產生。臨床常用的口服抗高血糖藥包括：PPAR-γ激動劑、促進胰島素分泌藥物磺酰脲類，列奈類以及雙胍類等。以上藥物僅在一定范圍內有效，不能有效控制糖尿病的發展，而且耐受性有限或有不同程度的不良反應，如：葡萄糖耐受不良、低血糖癥、體重增加、乳酸中毒、水腫、心血管異常反應等。?

近期受關注的是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑。GLP-1呈葡萄糖依賴性地刺激胰島素的生物合成及分泌，抑制胰高血糖素的釋放，延緩胃排空并有β細胞保護作用，是一種比胰島素更好的控制血?糖的體內活性物質。但是，DPP-4在體內可以迅速且特異性地裂解GLP-1肽鏈N末端第二位的脯氨酸或丙氨酸，導致GLP-1的失活。所以，抑制DPP-4可增加GLP-1的半衰期并延長其有效作用，成為極具前景的2型糖尿病新治療方法。DPP-4抑制劑具有四個突出的優勢：1)口服活性；2)葡萄糖依賴性和競爭性；3)抑制胰高血糖素分泌；4)減少食物攝入，使糖尿病人有飽感。臨床前和臨床研究結果表明DPP-4抑制劑具有從根本上治愈糖尿病的潛質，具有良好的應用前景，有希望成為新一代的抗糖尿病藥物。?

目前，DPP-4酶抑制劑的研究已引起全世界各大制藥公司的關注，不同類型的小分子DDP-4抑制劑不斷涌現。最具代表性的是已上市的默克公司的磷酸西他列汀(Sitagliptinphosphate)和諾華公司的維格列汀(Vildagliptin)，百時美施貴寶公司的Saxagliptin(BMS-477118)，勃林格殷格翰公司的Linagliptin(BI1356)等。還有一些DPP-4抑制劑處于III期臨床研究階段或申請注冊階段，如Alogliptin(SYR-322)，，Carmegliptin(R-1579)等，此外，還有大量DPP-4抑制劑處于II期或I期臨床研究，這些新藥的出現為2型糖尿病的治療提供了新的途徑。?

本發明在研究DPP-4抑制劑中，合成了系列的2-取代-6，7-二甲氧基四氫異喹啉衍生物，發現有降血糖活性。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的具有藥用價值的2-取代-6，7-二甲氧基四氫異喹啉衍生物。?

本發明的另一個目的是提供一種制備該化合物的方法；?

本發明進一步的目的是提供一種治療糖尿病的藥物組合物。?

本發明的另一個目的是提供上述化合物和化合物在制備治療糖尿病藥物方面的用途。?

本發明2-取代-6，7-二甲氧基四氫異喹啉衍生物以下述通式(I)表示：?

其中X代表CH₂或者羰基；R代表芳胺或脂肪胺。?

如上所述的通式(I)化合物，其中R代表取代或未取代的芳胺。?

如上所述的通式(I)化合物，其中R代表取代或未取代的脂肪胺。?

部分化合物的結構為：?

本發明中藥學上可接受的鹽包括無機酸形成的酸加成鹽，其中所述的無機酸包括鹽酸或硫酸。?

通式I化合物制備方法，為6，7-二甲氧基四氫異喹啉經過數步反應制得。?

具體反應步驟為：?

路線一：?

路線二：?

以下是本發明部分化合物的降血糖作用的藥理學實驗數據：受試化合物對正常小鼠的體內降血糖活性。?

一、實驗儀器及材料?

(1)儀器?

血糖儀：三諾SXT-1快速血糖儀；長沙三諾生物傳感技術有限公司生產。?