[發明專利]一種難溶藥物的自微乳組合物

有效

• 申請號: 201110249405.5
• 申請日: 2011-08-29
• 公開（公告）號: CN102846544A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 王會娟;張莉;周立明;范彥令
• 申請（專利權）人: 華北制藥集團新藥研究開發有限責任公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/18;A61K47/22;A61K47/24;A61K47/26;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/38
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種難溶藥物的自微乳組合物。

背景技術

基于生物藥劑學分類系統，原料藥根據其溶解度和通透性的差異可分為四大類。低溶解度、高通透性的藥物屬于生物藥劑學分類的第II類，其吸收限速步驟是藥物的低溶出速率。劑型對于這類藥物在胃腸道中的吸收起著決定性作用，傳統片劑很難提高這類藥物的生物利用度，適當的劑型是該類藥物產品成功開發的關鍵。(呂袆凡等，難溶性藥物給藥策略的研究，世界臨床藥物，2009，30(1)：41-45)

微乳(Micro?Emulsion，ME)，也稱為納米乳(Nanoemulsion)，是介于普通乳劑和膠束溶液之間的一種穩定的膠體分散系統。微乳的液滴粒徑介于10-100nm之間，能夠增加藥物的溶解度，促進藥物在胃腸道吸收。

自微乳制劑，也稱自微乳化釋藥系統(SMEDDS)。口服給藥后，自微乳制劑在胃腸道中遇到胃液，在胃腸的蠕動下自微乳化，形成O/W型載藥微乳，其粒徑大小與組成相同的微乳一致，進而提高藥物的生物利用度。自微乳制劑典型地包括油相、表面活性劑、助表面活性劑和藥物。與微乳相比，SMEDDS穩定性提高，可以滿足長期保存的要求，同時其也可以直接裝入軟膠囊或者硬膠囊等傳統給藥系統中。

CN101091696A利用油相、表面活性劑、助表面活性劑等輔料制備了一種冬凌草甲素自微乳制劑。CN101130059A利用無水乙醇、丙二醇、司盤-80、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40、中鏈脂肪酸甘油三酯等輔料制備了環孢素A的自微乳化軟膠囊。CN101019833A利用油相、表面活性劑、助表面活性劑制備了葛根素、蜂膠、苦參素等的非水微乳。CN100536921C公開了黃芩苷、甘草酸和水飛薊素等的自乳化給藥系統，輔料包括油相、表面活性劑、助表面活性劑、陽離子表面活性劑和高分子聚合物。CN101596177A(2009.12.9)公開了一種輔酶Q10自乳化組合物，輔料包括磷脂、表面活性劑、助溶劑和中鏈脂肪酸甘油三酯等。于愛華等利用油相(花生油、蓖麻油、油酸乙酯、液狀石蠟)和表面活性劑、助表面活性劑先將葛根素制備成自微乳，再用固體輔料吸附(葛根素固體自微乳的研制，中藥材，2006，29(8)834-838)。

值得注意的是，上述的自微乳制劑均添加了油相，這使得現有的自微乳制劑具有如下缺點：1)油相對自微乳的粒徑影響較大，對某些藥物的測定有干擾；2)許多油相(如蓖麻油、橄欖油、玉米油等)容易被氧化或有刺激性，這使得油相的選擇受限；3)添加油相的自微乳制劑對儲存溫度、濕度及密閉性的要求較高；4)液體形式的油相、表面活性劑等很容易溶解膠囊殼中的組分(如明膠、色素、避光劑等添加劑)，導致雜質增多。

因此，現有的自微乳制劑在處方角度存在許多難以解決的問題，開發不含油相的新型自微乳制劑，是需要本領域技術人員著力解決的問題。

發明內容

本發明提供了一種難溶藥物的自微乳組合物，含有難溶藥物、溶劑和表面活性劑，不含油相。

其中的難溶藥物是生物藥劑學分類的第II類，優選西羅莫司、他克莫司、環孢素A、水飛薊素、輔酶Q10。所述的難溶藥物的用量為組合物重量的0.2-25％，優選0.5-5％，更優選1-2.5％。

其中的溶劑選自碳酸丙烯酯、丙二醇、二乙二醇單乙醚、聚乙二醇(200、300、400或600)、氮酮、甘油，其可以單獨使用，也可以聯合使用，其用量為組合物重量的4-75％，優選13-70％，更優選15-45％。

其中的表面活性劑是非離子型表面活性劑或兩性離子型表面活性劑，優選聚氧乙烯氫化蓖麻油(如，Cremophor?RH?40或60)、聚氧乙烯蓖麻油(即Cremophor?EL)、聚乙二醇硬脂酸酯15(即Solutol?HS?15)、吐溫80(即Tween80)、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯(即Labrasol)、椰子油氨丙基甜菜堿或卵磷脂中的一種或幾種，更優選聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚乙二醇硬脂酸酯15或吐溫80。所述的表面活性劑的用量為組合物重量的0.8-70％，優選15-55％，更優選20-35％。

本發明的自微乳組合物的制備方法如下：

1)將難溶藥物溶解在溶劑中；

2)加入表面活性劑，攪拌均勻，得本發明的自微乳組合物。

本發明的上述自微乳組合物在接觸水性介質之前為均勻的溶液，與水或胃、腸液接觸后，便形成熱力學穩定的微乳，粒徑為10-100nm。