[發(fā)明專利]一種抗乙肝藥物恩替卡韋中間體及其合成

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110249264.7
• 申請(qǐng)日: 2011-08-29
• 公開（公告）號(hào): CN102952156A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱紅軍;許毅;何廣科;宋廣亮;姜鵬;任冬寅;孫艷雪;吳春輝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F7/08
• 分類號(hào): C07F7/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物中間體領(lǐng)域，具體涉及了一種恩替卡韋的中間體及其合成方法。

背景技術(shù)

恩替卡韋(Entecavir)是一種能有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的脫氧鳥核苷類化合物，由美國Bristol-Myers?Squibb公司研發(fā)，2005年4月在美國上市，是目前市場需求較大的一種抗乙肝藥物。在合成方面，手性五元環(huán)中間體的構(gòu)建決定了整個(gè)合成工藝的工業(yè)化前景，為此，人們對(duì)中間體的合成展開了研究。

1993年Robert?Zahler在專利US5206244中首次報(bào)道了以15這一類化合物作為關(guān)鍵中間體合成恩替卡韋的方法。該方法是先經(jīng)過不對(duì)稱合成得到手性五元碳環(huán)結(jié)構(gòu)(15)，再與嘌呤類化合物結(jié)合，經(jīng)過六步反應(yīng)制得恩替卡韋，如Scheme1所示。在合成方面，專利中報(bào)道化合物13的產(chǎn)率只有25％，嚴(yán)重制約著整個(gè)合成工藝。

其中Bn為芐基，P為保護(hù)基團(tuán)，如芐基、三苯甲基、硅基等，X＝Cl或者Br。

為了解決這個(gè)的問題，1997年，G.S.Bisacchi在嚴(yán)格的惰性環(huán)境下，使用高純度的反應(yīng)試劑，將13的產(chǎn)率提高到75％(Bioorg?Med?Chem?Lett?1997，7(2)，127)。

目前，該類中間體(15)的合成雖然產(chǎn)率較高，但反應(yīng)條件非常苛刻，產(chǎn)率受試劑純度，操作環(huán)境等條件對(duì)產(chǎn)率影響很大，且每一步產(chǎn)品都需要通過柱層析提純，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

2004年，Yadagiri在專利WO2004052310中報(bào)道了分別以16和17作為關(guān)鍵中間體合成恩替卡韋的兩種新方法。

其中以中間體16為關(guān)鍵中間體的合成方法是先通過不對(duì)稱合成構(gòu)建含環(huán)外雙鍵的手性五元環(huán)中間體16，再與嘌呤類化合物結(jié)合，經(jīng)過三步反應(yīng)得到恩替卡韋，如Scheme?2所示。

該中間體(16)的合成路線短，產(chǎn)率較高，但是試劑價(jià)格非常昂貴，成本太高，反應(yīng)條件苛刻，甲磺酰氯等試劑對(duì)環(huán)境污染較大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

以中間體17為關(guān)鍵中間體的合成方法是先以鏈?zhǔn)焦柰?-SiR₂^bR^a)作為構(gòu)型保護(hù)基團(tuán)，構(gòu)建五元環(huán)外消旋化合物(24)，再通過化學(xué)拆分的方法得到手性五元環(huán)，從而進(jìn)一步合成得到關(guān)鍵中間體17，然后再與嘌呤類化合物結(jié)合，經(jīng)過三步反應(yīng)得到恩替卡韋，如Scheme?3所示。

相比15和16而言，雖然17這類中間體在合成方面，化學(xué)拆分一步會(huì)帶來一定的資源浪費(fèi)，但其反應(yīng)操作簡單，試劑便宜易得，成本較低，收率穩(wěn)定、較高，工業(yè)化前景更優(yōu)。

目前，該類中間體(17)的合成還存在的缺陷就是反應(yīng)中生成大量的焦油，使得產(chǎn)品提純困難，同時(shí)也影響收率。為了解決這個(gè)難題，2005年，Maotang?X.Zhou對(duì)17進(jìn)行進(jìn)一步的基團(tuán)修飾，設(shè)計(jì)了以中間體30和31作為關(guān)鍵中間體合成恩替卡韋的方法(US20050272932)，這兩個(gè)中間體的使用減少了后期反應(yīng)中焦油的產(chǎn)生，且產(chǎn)率較高，但是其合成步驟太長，整體經(jīng)濟(jì)效益不高。

綜上所述，與15，16兩類中間體相比，17具有操作簡單，試劑便宜易得，成本較低，收率穩(wěn)定等方面的優(yōu)勢，具有更好的工業(yè)化前景。針對(duì)其目前存在的缺陷，探索一種能使得產(chǎn)生的焦油量更少，產(chǎn)品提純更容易，合成步驟較短的關(guān)鍵中間體及其合成方法具有重要意義。

本發(fā)明為了達(dá)到上述目的，設(shè)計(jì)了一類以苯基環(huán)硅烷作為構(gòu)型保護(hù)基的中間體(1)和合成方法。該中間體與中間體17及其衍生物30和31相比，環(huán)硅烷的引入，增加了中間體分子的剛性，使得固體產(chǎn)品更容易結(jié)晶提純。并且該中間體的合成方法產(chǎn)生的焦油較少，收率較高。

其中，n＝0，1，2。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種用于合成恩替卡韋的五元環(huán)手性中間體(11)及其合成方法，該中間體引入環(huán)硅烷作為構(gòu)型保護(hù)基，增加了分子的剛性，使得固體產(chǎn)品更容易結(jié)晶提純，反應(yīng)操作更加簡單，收率穩(wěn)定，原料便宜易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)。