[發明專利]一種二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物結晶的制備工藝

有效

• 申請號: 201110248595.9
• 申請日: 2011-08-26
• 公開（公告）號: CN102432624A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發明（設計）人: 魏爽
• 申請（專利權）人: 石家莊凱恩德科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61P35/00;A61P7/00
• 代理公司: 石家莊科誠專利事務所 13113
• 代理人: 張紅衛

技術領域

本發明屬于化學領域，涉及一種化合物結晶的制備工藝，具體地說是一種二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物結晶的制備工藝，該化合物為N-[4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-2H[1,2]-二硫代環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-3,5-雙三氟甲基苯甲酰胺。

背景技術

參考文獻Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?15，4601–4608?(2007)（Bin?Li,?Michael?P.?A.?Lyle,?Genhui?Chen,?et?al），已知該化合物N-[4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-2H[1,2]-二硫代環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-3,5-雙三氟甲基苯甲酰胺的合成路線如下：

上述化合物是一種具有抗白細胞減少作用的藥物分子，它能夠促進人體內白細胞的生成，對人類腫瘤細胞H460和Lcc6有明顯的治療效果，有助于阻止和治療HIV病毒感染、由中性白細胞減少引起的血液紊亂以及腫瘤等相關疾病。但是，目前通過已知技術精制得到的該化合物產品均是以黃色棉絮狀的形式存在，由于已知晶型的該化合物水溶性差，使得其作為藥物使用時在人體內的吸收和利用都很困難，不能充分發揮藥物療效。

發明內容

本發明所要解決的技術問題，是提供一種二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物結晶的制備工藝，該化合物為N-[4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-2H[1,2]-二硫代環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-3,5-雙三氟甲基苯甲酰胺，本發明將該化合物的性狀由原來的棉絮狀結構轉變為無定形粉末狀或細針狀結晶體，它能增強藥物的分散性，有利于提高藥物在體內的吸收及代謝速度，有助于充分發揮藥物療效；同時，由于無定形粉末狀和細針狀晶型明顯縮小了該化合物的體積，使其貯存、運輸更為簡單方便。

本發明要解決上述的技術問題，是通過以下的技術方案得以實現的：

一種二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物結晶的制備工藝，該化合物為N-[4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-2H[1,2]-二硫代環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-3,5-雙三氟甲基苯甲酰胺，具有以下化學結構：

，

所述結晶為黃色無定形粉末狀或細針狀，所述制備工藝按照下列步驟順序進行：

（1）溶解

將棉絮狀的N-[4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-2H[1,2]-二硫代環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-3,5-雙三氟甲基苯甲酰胺加入到非極性有機溶劑中，加熱或回流，使棉絮狀的N-[4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-2H[1,2]-二硫代環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-3,5-雙三氟甲基苯甲酰胺完全或部分溶解，得到A，為液體或固液混合物；

（2）結晶

將A進行后處理，除去A中所含非極性有機溶劑，得到黃色無定形粉末狀或細針狀結晶體N-[4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-2H[1,2]-二硫代環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-3,5-雙三氟甲基苯甲酰胺。

作為本發明的一種限定，所述后處理為直接降溫冷卻或減壓旋蒸。

作為本發明的第二種限定，非極性有機溶劑為非極性飽和脂肪烷烴、氫取代或烷基取代的苯類化合物中的一種，或至少兩種的混合物。

作為上述第二種限定的進一步限定，所述非極性有機溶劑為石油醚、己烷、庚烷、環己烷、戊烷、苯、甲苯或二甲苯中的一種，或至少兩種的混合物。

作為本發明的第三種限定，加熱反應的溫度為30～140℃。

作為本發明的第四種限定或第三種限定的進一步限定，加熱反應的時間為0.25～2h。