[發明專利]一種更為穩定的泮托拉唑化合物及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201110247877.7
• 申請日: 2011-08-26
• 公開（公告）號: CN102367249A
• 公開（公告）日: 2012-03-07
• 發明（設計）人: 賀金鳳
• 申請（專利權）人: 賀金鳳
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域：

本發明涉及一種藥物化合物的制備，特備是平喘藥物泮托拉唑化合物的制備。

背景技術：

泮托拉唑，英文名：pantoprazole，化學名稱為：5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基-1H-苯駢咪唑。結構式為：

泮托拉唑為一種不可逆質子泵抑制劑，可減少胃酸分泌。在胃壁細胞的酸性環境下被激活為環次磺胺，再特異性地與質子泵(即HtK+-ATP酶)上的巰基以共價鍵結合，使其喪失泌酸功能。

泮托拉唑口服后吸收迅速、完全，單次口服40mg后2～3小時左右即可達血藥濃度峰值，其口服制劑的絕對生物利用度為77％，泮托拉唑的血漿蛋白結合率為98％，主要在肝臟代謝為去甲基泮托拉唑硫酸酯。泮托拉唑的半衰期1小時左右，去甲基泮托拉唑硫酸酯的半衰期1～5小時。80％的代謝產物通過腎臟排出，其余經膽汁進入糞便排出。適用于活動性消化性潰瘍(胃、十二指腸潰瘍)、反流性食管炎和卓-艾氏綜合征。

目前，泮托拉唑注射劑有注射液和凍干粉針，現有泮托拉唑注射劑如果放置時間長時，顏色會略微發黃，經過測定，是其降解產物增加所致。由于泮托拉唑注射劑為靜脈用藥，所以對其原料藥泮托拉唑的純度要求較高，總雜質含量根據藥典應小于1％，而且其中每個相關雜質的含量均應小于0.1％。但現有技術采用異丙醇為重結晶溶劑，重結晶后泮托拉唑的含量雖大于99％，但其中1個未知結構的相關雜質的含量大于0.2％。

為改進產品質量，克服主料降解和雜質含量的問題，我們進行了大量的技術方案的設計和研究，最終成功優化出一套新的技術方案，解決了上述技術缺陷。

發明內容：

本發明提供一種泮托拉唑制備方法，該方法通過精制得到的泮托拉唑在加工成泮托拉唑注射劑后較現有技術更加穩定，并且放置時間延長。得到的泮托拉唑的含量在99.0％以上，其中每個相關雜質的含量小于0.1％。

現有技術對泮托拉唑進行重結晶純化采用的溶劑是丙酮或丙酮/水混合液。本發明采用乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1為溶劑對泮托拉唑進行重結晶1-3次，同時用活性炭脫色得類白色結晶；

其中，成品精制：原料配比：泮托拉唑粗品∶活性炭∶乙酸乙酯和甲醇混合溶劑＝1∶0.05∶8。

優選的重結晶2次。

其中所述泮托拉唑粗品可以用現有技術制備得到，也可以從市場上購買得到，經過檢測，不符合泮托拉唑的含量在99.0％以上，其中每個相關雜質的含量小于0.1％的標準的任何一種泮托拉唑原料藥。

本發明的重點在于泮托拉唑化合物的精制步驟，得到的純化的泮托拉唑原料，雜質含量少，制成的注射劑穩定性好，這主要取決于精制過程中溶劑的使用，本發明采用乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1(v/v)作為重結晶溶劑是經過篩選獲得的，篩選過程如下：

合成的泮托拉唑粗產品分別采用下列不同的溶劑處理后，各樣品中雜質的含量見表1。

表1泮托拉唑純品粗產品用不同溶劑處理后各樣品中雜質的含量