[發明專利]一種2,6,6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛的制備方法

無效

• 申請號: 201110247006.5
• 申請日: 2011-08-25
• 公開（公告）號: CN102351736A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發明（設計）人: 宋小華;錢豪;蔣曉岳;黃忠印;沈潤溥
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠;紹興文理學院
• 主分類號: C07C251/44
• 分類號: C07C251/44;C07C249/12
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務所 33206
• 代理人: 張建青

技術領域

本發明涉及一種醫藥化工中間體2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛的制備方法。?

背景技術

2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛(I)作為醫藥化工中間體有良好的應用前景，其分子結構獨特，存在醛、肟基和雙鍵三種基團，Hoffmann等人在專利文獻DE3231189中以2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛為原料制備得到許多重要的醫藥中間體。?

Hoffmann等人在專利文獻US4517382中報道了2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛(I)的制備方法：以環檸檬醛(包括α及β環檸檬醛)為原料，在無水體系大量酸存在下與亞硝酰化合物反應制備得到2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛，反應式如下：?

該方法收率良好，但反應需在無水體系大量酸存在下進行，操作較復雜繁瑣，且原料環檸檬醛比較昂貴。?

目前，環檸檬醛大都是以檸檬醛為原料，先以苯胺保護，再用濃硫酸于-20℃下環化，水解制備得到，反應式如下：?

該反應也在無水體系及大量酸存在下進行，后處理時產生大量酸性廢水。?

發明內容

本發明的目的是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種直接由檸檬醛制備2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛的方法，以簡化反應工藝，減少大量廢酸。?

為此，本發明采用的技術方案為：一種2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛的制備方法，其步驟如下：以檸檬醛為原料，在室溫下先用苯胺對檸檬醛進行保護，然后滴加到過量的濃硫酸中于-20～-25℃環化，環化結束后，滴入亞硝酸酯在-10～0℃進行亞硝化，再于室溫下水解脫保護制得2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛。上述方法的反應式如下：?

上述檸檬醛與苯胺的用量摩爾比優選為1∶0.9～1.2；檸檬醛與濃硫酸的用量摩爾比優選為1∶4～5；檸檬醛與亞硝酸酯的用量摩爾比優選為1∶0.9～1.2。?

上述亞硝酸酯，優選為亞硝酸戊酯、亞硝酸異戊酯、亞硝酸甲酯或亞硝酸乙酯等。?

本發明以檸檬醛為原料經苯胺保護、濃硫酸環化、亞硝化、水解制備得到2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛，合成路線簡捷，原料易得，操作簡單，充分利用環化中過量的硫酸進行亞硝化，不僅大大簡化操作，而且減少大量廢酸，符合現代綠色化學的宗旨，極具工業價值。?

下面結合具體實施方式對本發明作進一步說明。?

具體實施方式

現結合所附較佳實施例詳細說明如下，所說明的較佳實施例僅用于說明本發明的技術方案，并非限定本發明。?

在本發明的各個實施例中所使用的分析儀器與設備為：核磁共振儀，AVANCE?DMX?II?I?400M(TMS內標，Bruker公司)；氣相色譜，科曉GC1690。?

實施例1：2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛的制備?

將30.4g(0.2mol)檸檬醛用30ml二氯乙烷稀釋加入250ml四口瓶中，水浴保溫，室溫攪拌下，緩慢滴入20.0g苯胺在20ml二氯乙烷中的溶液。滴加完畢，再攪拌半小時，薄層跟蹤反應完畢(展開劑：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)。將反?應混合液用無水硫酸鈉干燥，干燥后的檸檬醛亞胺的二氯乙烷溶液可以直接用于環化反應。?

500ml四口瓶中加入98％的濃硫酸85g和二氯乙烷100ml混合攪拌，在劇烈攪拌下，于-20℃左右將上面制得的亞胺溶液緩慢滴入其中，約1小時加完，滴畢繼續攪拌反應30分鐘。再于-10℃下將25.5g亞硝酸戊酯(0.22mol)滴加入其中，1.5h左右滴加完畢，繼續攪拌反應至亞硝化完全。?

1000ml燒杯中放一盒碎冰，在攪拌下，將上述反應液緩慢加入，加完后于室溫下攪拌至粘稠物消失，分層，有機相水洗，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑，殘留物經過短柱得到深黃色粘稠液體，再經環己烷重結晶得到淺黃色固體15.6g，為2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛，收率43.1％。?

產物結構確認：?