[發(fā)明專利]一種伐奈莫林鹽酸鹽的低溫起泡干燥法及其干燥品

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110245808.2
• 申請(qǐng)日: 2011-08-25
• 公開（公告）號(hào): CN102424660A
• 公開（公告）日: 2012-04-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 儲(chǔ)消和;余煒;方明山;余中寶;葛慶余;羅曉芳;李大娟;唐顯重
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江升華拜克生物股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C323/52
• 分類號(hào): C07C323/52;C07C319/28
• 代理公司: 湖州金衛(wèi)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 33232
• 代理人: 裴金華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種截短側(cè)耳素類半合成抗生素類鹽酸鹽的干燥方法，尤其涉及一種伐奈莫林鹽酸鹽水溶液的干燥方法及其干燥產(chǎn)品。

背景技術(shù)

伐奈莫林（Valnemulin）是新一代截短側(cè)耳素（pleuromutlin）類半合成抗生素，與泰妙菌素同屬于二帖烯類動(dòng)物專用抗生素，主要用于豬，牛，羊以及家禽的支原體和革蘭氏陽(yáng)性菌的感染治療。它的抗菌活性較強(qiáng)，同樣情況下它的活性是泰妙菌素的100倍，是恩諾沙星的20倍（豬肺病防治），而且其具有吸收快、代謝迅速、低殘留、無(wú)致畸、無(wú)誘導(dǎo)突變、休藥期短等特點(diǎn)；它是第一個(gè)全歐洲批準(zhǔn)的獸用藥物預(yù)混劑，并被列為獸用處方藥，因此伐奈莫林在國(guó)際國(guó)內(nèi)都具有巨大的需求市場(chǎng)。

目前，伐奈莫林在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上主要是以無(wú)定形的鹽酸鹽形式存在，伐奈莫林結(jié)構(gòu)式如下：

伐奈莫林鹽酸鹽的制備方法在EP153277、AT392272、WO9322288中都有報(bào)道，均以截短側(cè)耳素為原料，經(jīng)磺酰化、半胱胺取代、后與D-纈氨酸鉀鹽縮合、再酸化，經(jīng)過(guò)各種萃取洗滌等常規(guī)提純得到伐奈莫林鹽酸鹽水溶液。但伐奈莫林鹽酸鹽的穩(wěn)定性不好，其耐高溫、耐氧化性能比較差，從伐奈莫林鹽酸鹽的水溶液中制取其固體產(chǎn)品，需要冷凍干燥來(lái)獲得合格產(chǎn)品。現(xiàn)有專利資料涉及產(chǎn)品的出料方式都采用了凍干法或噴霧干燥法，例如專利US5545654A、WO9322288、WO2001041758、CN101456833等。但是冷凍干燥方法和噴霧干燥方法存在以下缺點(diǎn)：能耗高，對(duì)產(chǎn)品的預(yù)處理要求很高，且設(shè)備價(jià)格昂貴，凍干出料過(guò)程時(shí)間長(zhǎng)，噴霧干燥溫度過(guò)高，產(chǎn)品不穩(wěn)定等。

專利CN102001980A公開了一種出料方法：使含伐奈莫林鹽酸鹽的溶液在另一種有機(jī)溶劑中結(jié)晶獲得結(jié)晶產(chǎn)品，在出料的同時(shí)使產(chǎn)品純化。此出料工藝雖然操作簡(jiǎn)單、設(shè)備要求低，但經(jīng)我們多次實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證后表明：由于伐奈莫林鹽酸鹽為無(wú)定形物，其結(jié)晶過(guò)程不穩(wěn)定，伐奈莫林鹽酸鹽直接析晶出料比較困難，此工藝實(shí)際運(yùn)用還需進(jìn)一步摸索與改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服伐奈莫林鹽酸鹽現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明的目的之一是提供一種更經(jīng)濟(jì)有效的伐奈莫林鹽酸鹽溶劑低溫起泡干燥法，降低處理伐奈莫林鹽酸鹽溶液的能耗與設(shè)備成本，可以方便地對(duì)伐奈莫林鹽酸鹽進(jìn)行烘干。

本發(fā)明的第一技術(shù)目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種伐奈莫林鹽酸鹽的低溫起泡干燥法，通過(guò)以下工藝操作實(shí)現(xiàn)：

（1）將伐奈莫林鹽酸鹽水溶液在溫度為20～50℃、真空度為-0.095Mpa～-0.098Mpa的條件下蒸餾，蒸至無(wú)餾分；

（2）將步驟（1）所得的液體溶解于有機(jī)溶劑中，在溫度為20～50℃、真空度為-0.095Mpa～-0.098Mpa的條件下蒸餾至無(wú)餾分；

（3）在步驟（2）蒸餾后的殘留物中加入有機(jī)溶劑，完全溶解后，在溫度為20～50℃、真空度為-0.095Mpa～-0.098Mpa的條件下蒸餾至干。

所述步驟（1）伐奈莫林鹽酸鹽水溶液是制備過(guò)程中最后酸化與提純后得到伐奈莫林鹽酸鹽水溶液。

所述步驟（2）和（3）中用到的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃的一種或多種。

伐奈莫林鹽酸鹽的水溶液減壓濃縮過(guò)程中，濃縮產(chǎn)物呈黏稠狀，這不利于產(chǎn)品的繼續(xù)干燥，且干燥物不呈松散狀固體。本發(fā)明步驟（2）選擇的溶劑不僅對(duì)伐奈莫林鹽酸鹽溶解性好，其沸點(diǎn)低于水的沸點(diǎn)。減壓蒸出溶劑的過(guò)程中，伐奈莫林鹽酸鹽在溶劑與水的混合體系下有發(fā)泡膨脹現(xiàn)象，起到減壓蒸溶劑帶水，并蓬松干燥產(chǎn)品的效果；步驟（3）中的加入混合溶劑，是為了減壓蒸餾過(guò)程中除去伐奈莫林鹽酸鹽固體內(nèi)微量水分，混合溶劑體系中須有組分與水能共沸，起泡膨脹程度大于步驟（2），伐奈莫林鹽酸鹽隨混合溶劑蒸發(fā)不斷起泡膨脹，形成蓬松的固體。

作為優(yōu)選，所述步驟（1）中蒸餾溫度控制在35℃～45℃。

作為優(yōu)選，所述步驟（2）中每千克的伐奈莫林鹽酸鹽的有機(jī)溶劑用量為1～10升。

更優(yōu)選地，所述步驟（2）中每千克的伐奈莫林鹽酸鹽的有機(jī)溶劑用量為2～6升。

作為優(yōu)選，所述步驟（3）中的每千克的伐奈莫林鹽酸鹽的混合溶劑用量為1～10升。

更優(yōu)選地，所述步驟（3）中的每千克的伐奈莫林鹽酸鹽的混合溶劑用量為1～6升。