[發明專利]一種多功能性阿霉素前體藥物、制備方法及其應用

無效

• 申請號: 201110241644.6
• 申請日: 2011-08-23
• 公開（公告）號: CN102349999A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發明（設計）人: 朱廣山;郭明義;費海姆;王艾菲;孫福興
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K9/14;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 長春吉大專利代理有限責任公司 22201
• 代理人: 張景林;劉喜生

1.一種多功能性阿霉素前體藥物，其特征在于：該藥物載體為ZnO納米粒子與阿霉素的絡合物，ZnO作為Zn²⁺源與阿霉素形成O-Zn-O絡合粒子，在阿霉素前體藥物中阿霉素的質量擔載量4％～20％。

2.權利要求1所述的一種多功能性阿霉素前體藥物的制備方法，其步驟如下：

(1)合成ZnO納米粒子

將摩爾比為10.0～40.0∶0～2.0的醋酸鋅與醋酸鎂混合后溶解在45℃～80℃的溶劑1中，得到醋酸鋅與醋酸鎂溶液，溶劑1與醋酸鋅的摩爾比為250～300∶1～3；在另一容器中，將堿溶于相同溫度、相同種類的溶劑1中，配成摩爾濃度為0.1～0.5mol/L的堿溶液；將醋酸鋅與醋酸鎂溶液置于冰浴條件下，再將堿溶液迅速滴加到醋酸鋅與醋酸鎂溶液中，堿溶液與醋酸鋅和醋酸鎂溶液的體積比為1∶1～3，然后將混合液攪拌5～10小時，用沉淀劑沉淀后棄去上清液，得到ZnO納米粒子，其粒徑為3～4nm；

所述的溶劑1為無水乙醇或正己烷，所述的堿為NaOH或KOH，所述的沉淀劑為正己烷或丙酮；

(2)合成氨基修飾的ZnO納米粒子

取步驟(1)得到的ZnO納米粒子100mg，超聲分散于10～50mL溶劑2中，然后將5～20μL氨基硅烷偶聯劑加入上述溶液中，在80～120℃溫度下攪拌1～24小時，得到經氨基修飾的ZnO納米粒子溶液；然后將經氨基修飾的ZnO納米粒子溶液置于離心機中進行分離，棄掉離心液，將離心后得到的沉淀經溶劑3洗滌，然后將其重新分散在10mL水中，得到澄清透明的氨基修飾的ZnO納米粒子溶液；

溶劑2為無水N，N′-二甲基甲酰胺DMF、甲苯或二甲基亞砜DMSO；所述的氨基硅烷偶聯劑為3-氨丙基三乙氧基硅烷或Y-氨丙基三甲氧基硅烷；所述的溶劑3為DMF或無水乙醇；

(3)合成表面修飾葉酸的ZnO納米粒子

將0.5～2mg的葉酸溶于0.5～5mL的DMSO或DMF中，然后取與葉酸等質量的的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽加入到上述含葉酸的溶液中，攪拌或超聲10～60分鐘，得到羧基活化的葉酸溶液；再將羧基活化的葉酸溶液加入到第二步中所述的澄清透明的溶液中，室溫下繼續攪拌3～6小時，使葉酸中活化的羧基與氨基修飾的ZnO納米粒子通過酰胺鍵絡合作用，得到表面修飾葉酸的ZnO納米粒子，加水定容至10mL；

(4)合成功能性阿霉素前體藥物

將步驟(3)所得的表面修飾葉酸的ZnO納米粒子的溶液與濃度為1mg/mL阿霉素溶液混合，二者體積比為1～2∶1～3，攪拌2～24小時，ZnO作為Zn²⁺源與阿霉素形成O-Zn-O絡合，經離心，25℃～60℃干燥，得到絡合了阿霉素的ZnO納米粒子粉末，即功能性阿霉素前體藥物，在阿霉素前體藥物中阿霉素擔載量為質量分數4％～20％。

3.權利要求1所述的一種多功能性阿霉素前體藥物在靶向癌細胞方面的應用。

4.權利要求1所述的一種多功能性阿霉素前體藥物在pH刺激響應方面的應用。

5.權利要求1所述的一種多功能性阿霉素前體藥物在抑制癌細胞活性方面的應用。