[發明專利]一種腫瘤化療藥物制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201110241369.8
• 申請日: 2011-08-22
• 公開（公告）號: CN102302784A
• 公開（公告）日: 2012-01-04
• 發明（設計）人: 黃波
• 申請（專利權）人: 湖北盛齊安生物科技有限公司;黃波
• 主分類號: A61K47/46
• 分類號: A61K47/46;A61K45/00;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京同立鈞成知識產權代理有限公司 11205
• 代理人: 黃健

技術領域

本發明涉及一種藥物制劑及其制備方法，尤其涉及一種腫瘤化療藥物制劑及其制備方法。

背景技術

近年來，腫瘤作為一種嚴重威脅人們生命的疾病，其治療方法已成為眾多科研工作者致力于研究的課題，其中，通過化學藥物(化療藥物)來消滅腫瘤細胞，是治療腫瘤疾病過程中一種非常重要而常規的手段，然而施用化療藥物消滅腫瘤細胞的同時，會殺傷正常組織細胞，不但給患者帶來難以承受的毒副作用，而且往往導致化療失敗。

化療藥物的毒副作用的本質是化療藥物對機體正常細胞的殺傷。為了避免化療藥物對正常細胞的非特異性殺傷，現有的方案為將化療藥物通過載體包裹起來，使其選擇性地在腫瘤部位釋放，甚至進入腫瘤細胞內，從而將腫瘤細胞殺傷，常見的如由納米材料制成的微粒載體系統，已經報道的可對化療藥物進行包裹進行靶向給藥的納米材料包括：聚乙二醇-腦磷脂共聚物(PEG-PE)、聚乳醛乙醇酸共聚物(PLGA)等，并且已被證實可以用于包裹化療藥物，并可以將化療藥物輸送到腫瘤部位，提高化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用。但是，由于納米材料是外源性物質，其本身對生物機體存在一定的毒副作用，同時臨床使用的納米顆粒的粒徑規格也導致其容易穿過正常細胞的細胞膜，增加了其納米載體以及所攜帶的化療藥物對機體的毒副作用。此外，一些納米顆粒所采用的特殊材料以及工藝技術，大大增加了成本，不利于臨床推廣應用。

因此，如何針對性地降低化療藥物的毒副作用但又不降低甚至提高其對腫瘤細胞的殺傷效果，已成為腫瘤研究領域中亟待解決的難題。

發明內容

本發明提供了一種腫瘤化療藥物制劑，以源自凋亡腫瘤細胞的細胞囊泡作為腫瘤化療藥物制劑的載體，包裹化療藥形成制劑，作為靶向藥，更利于達到腫瘤治療部位，提高化療藥的藥效發揮，同時克服了使用外源給藥載體給藥對機體有毒副作用的缺陷。

本發明還提供了一種腫瘤化療藥物制劑的制備方法，實現將作為治療有效成分的化療藥包裹到源自凋亡腫瘤細胞的細胞囊泡中。

本發明提供的一種腫瘤化療藥物制劑，包括源自凋亡腫瘤細胞的細胞囊泡和被包裹在所述細胞囊泡內作為有效成分的化療藥。

作為本領域的基礎知識，細胞是由細胞膜包裹細胞內容物構成，而細胞膜是由磷脂雙分子層中間鑲嵌蛋白質分子所組成，其球狀結構則通過細胞內被稱為細胞骨架的蛋白纖維絲所形成的向心牽拉力得以維持。當細胞受到外來信號(例如：化療藥或紫外線等)刺激細胞發生凋亡時，細胞骨架附著細胞膜部位的部分蛋白纖維絲斷裂或失去附著，向心牽拉力突然消失，使得局部細胞膜結構在外向拉力作用下，向外膨脹、突出并包裹細胞內容物以囊泡形式釋放到細胞外的介于細胞和分子之間的亞層次結構中，其大小基本界于100-1000納米(nm)，即本發明所述的“細胞囊泡”。本發明提供的藥物制劑由于采用了上述細胞囊泡作為包裹化療藥的載體，成為一種微顆粒，更利于作為靶向藥穿過腫瘤毛細血管組織殺傷腫瘤細胞(一般對腫瘤而言，組成其血管的細胞之間的縫隙較正常組織會顯著增加，達到100-780nm大小)，而不能進入正常組織(其通透性一般在5-10nm)，對正常組織不會產生任何損傷，也就避免了使用納米材料等外源載體構成的靶向藥給藥對機體的毒害作用。

本發明使用源自凋亡腫瘤細胞的細胞囊泡包裹化療藥得到的制劑，相比于使用外源性載體的化療藥，更利于藥效的發揮，降低機體的抗藥性。因所述用于包裹化療藥的細胞囊泡源自腫瘤細胞，推薦的是源自與所要治療的腫瘤細胞同種類型的腫瘤細胞，所述細胞囊泡可以很容易地與患者體內的腫瘤細胞的細胞膜融合，干擾腫瘤細胞細胞膜上原有的泵系統，減少對進入腫瘤細胞的化療藥的泵出，從而增強了腫瘤細胞對所述細胞囊泡內包裹的化療藥的敏感性。

再一方面，當所述細胞囊泡包裹了一定劑量的化療藥物，施用到腫瘤細胞時，會產生“連鎖反應”：即，包裹了化療藥的微顆粒殺傷了先進入的腫瘤細胞后，被殺傷而凋亡的腫瘤細胞繼續形成新的囊泡而包裹化療藥，對其他腫瘤細胞進行持續給藥直至藥效全部發揮，可以理解，相比于直接施用化療藥，包裹有同樣劑量的化療藥的微顆粒對腫瘤細胞的殺傷效果更加顯著，因此本發明的腫瘤化療藥物制劑在治療腫瘤的過程中可以根據需要適當降低該藥物制劑的給藥量或者選擇細胞囊泡包裹的化療藥量的規格較小的藥劑，以實現與直接施用化療藥時同樣的治療效果，從而本發明的腫瘤化療藥物制劑在一定程度上可減少化療藥使用量，并可使化療藥在體內充分發揮藥效而避免沉積，減少化療藥對人體的傷害。