[發(fā)明專利]一種伊潘立酮的雜質(zhì)及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110240736.2
• 申請日: 2011-08-22
• 公開（公告）號: CN102952123A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝峰;姜芬;龔恒源;石瑞娜;鄧杰;羅杰;葉文潤
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責任公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04;G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)及分析領(lǐng)域，具體涉及一種伊潘立酮的雜質(zhì)及其制備方法，以及該雜質(zhì)作為伊潘立酮質(zhì)量控制參照標準品的用途和伊潘立酮及其雜質(zhì)的測試方法。

背景技術(shù)

精神分裂癥(schizophrenia)是以基本個性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一類最常見的精神病。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)表明，在各種重性精神病的患病率中仍以精神分裂癥最高，影響全球7‰的成年人，主要是15-35歲的人群。精神分裂癥嚴重損害勞動力，對個人發(fā)展及家庭乃至社會產(chǎn)生深遠的不良影響。隨著近十幾年來，國內(nèi)精神分裂癥患病率已經(jīng)表現(xiàn)出上升趨勢，據(jù)2002年我國衛(wèi)生部的通報，我國精神分裂癥患者約有800萬人，每年新增患病人數(shù)15萬人，到2006年將增加到860萬人左右。

2006年，抗精神分裂癥藥物在全球市場的銷售額達162億美元，成為全球第五大治療藥物類別。目前，帶動抗精神分裂癥藥物市場成長的主要是第二代非典型抗精神病藥，該類藥物效果較好，但仍然存在一定的副作用，依從性很差。從而需要進一步開發(fā)不良反應(yīng)少的有效新藥來提高患者的服藥依從性。伊潘立酮就是在第二代抗精神病藥的基礎(chǔ)上，進一步降低了用藥后的毒副作用和個體用藥特殊化方面取得了較好效果。尤其是在錐體外系不良反應(yīng)(EPS)和靜坐不能、體重、代謝參數(shù)和催乳素水平方面顯示出良好的安全性；對特殊群體有好的靶向性，適合個體化給藥，有望成為該類藥物中新的首選藥物。它有可能成為治療精神分裂癥的第一個基因靶向性藥物，可以結(jié)合基因診斷用于那些精神分裂癥高風(fēng)險患者。

伊潘立酮于2010年1月11日在美國上市，商品名是Fanapt。伊潘立酮有望成為該領(lǐng)域藥物里面“重磅炸彈”級藥物之一。伊潘立酮的化學(xué)名稱是1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮，其結(jié)構(gòu)式如下圖所示：

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專利US5776963、EP402644公開了伊潘立酮的制備方法，其合成路線如下：

以6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽（式Ⅱ化合物）為起始原料，與1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮（式Ⅲ化合物）發(fā)生N-烷基化反應(yīng)，得到伊潘立酮，

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本領(lǐng)域已知出于對人體給藥安全考慮，在一種活性藥物成分（API）產(chǎn)品商業(yè)化之前需要由國家和國際的管理機構(gòu)建立毒理學(xué)上非特征性雜質(zhì)的鑒定的極低下限。通常，每種雜質(zhì)的限量少于約0.15%重量比。未鑒定的和/或非特征性雜質(zhì)的限量明顯更低，通常少于0.1%重量比。

本領(lǐng)域中也已知，伊潘立酮或任何活性藥物成分（API）中的雜質(zhì)可能來自API本身的降解（這與純API在儲存過程中的穩(wěn)定性相關(guān)）和制造過程，包括化學(xué)合成。工藝雜質(zhì)包括未反應(yīng)的原材料、原材料中所含的雜質(zhì)的化學(xué)衍生物、合成副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物。

除穩(wěn)定性外，商業(yè)制造的API的純度也明顯是商業(yè)化的必要條件。在商業(yè)制造過程中引入的雜質(zhì)必須限制在極小量，并且最好基本上不存在。例如，供API制造商使用的international?conference?on?harmonization?of?technical?requirements?for?human?use(“ICH”)Q7A指南要求通過規(guī)定原材料的質(zhì)量、控制工藝參數(shù)，如溫度、壓力、時間和化學(xué)計量比和在制造法中加入提純步驟，如結(jié)晶、蒸餾和萃取來使工藝雜質(zhì)保持在設(shè)定限額以下。

化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)物很少是具有符合藥物標準的足夠純度的單一化合物。反應(yīng)副產(chǎn)物以及該反應(yīng)中所用的原材料多少也存在于產(chǎn)物混合物中。在API如伊潘立酮制備過程中的某些階段，通常必須通過HPLC、TLC或GC分析法分析其純度，以測定其是否適用于繼續(xù)加工和最終用在藥品中。API不需要絕對純凈，因為絕對純凈是通常不可實現(xiàn)的理論目標。相反，設(shè)定純度標準以確保API盡可能不含雜質(zhì)，并因此對臨床應(yīng)用而言盡可能安全。如上所述，在美國，F(xiàn)ood?and?Drug?Administration(食品和藥品管理)指南推薦，一些雜質(zhì)的量僅限于低于0.1%。

通常用光譜和/或其它物理方法鑒定雜質(zhì)，然后得到一個峰位置，或TLC板中的斑點，之后鑒定雜質(zhì)，例如通過它在色譜圖中的相對位置來鑒定，色譜圖中的相對位置成為“保留時間”。根據(jù)儀器使用條件以及很多其它因素，保留時間每天或甚至在一天之中都在變化。為了減少這些變化影響到雜質(zhì)的準確識別，通常用“相對保留時間（RRT）”來鑒定雜質(zhì)。雜質(zhì)的RRT是用它的保留時間除以主峰的保留時間。