[發(fā)明專利]一種多尼培南側(cè)鏈化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110239140.0
• 申請日: 2011-08-19
• 公開（公告）號: CN102452969A
• 公開（公告）日: 2012-05-16
• 發(fā)明（設計）人: 盧兆強;龍利松;李廣成;呂志立;丁誠;吳聰泉;付立珍;梁婷
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市海濱制藥有限公司;新鄉(xiāng)海濱藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D207/12
• 分類號: C07D207/12;C07D477/20;C07D477/06
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕

1.一種式(IX)所示的多尼培南側(cè)鏈化合物，

R為氫、對硝基芐氧羰基或?qū)籽趸S氧羰基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多尼培南側(cè)鏈化合物，其特征在于，所述多尼培南側(cè)鏈化合物為晶體。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多尼培南側(cè)鏈化合物，其特征在于，當R為H時，使用Cu-Kα輻射，所述晶體的X射線衍射圖譜中包括下述2θ角表示的衍射峰：20.80°±0.1°、19.90°±0.1°、8.40°±0.1°和18.60°±0.1°；

優(yōu)選地，使用Cu-Kα輻射，所述晶體的X射線衍射圖譜中還包括下述2θ角表示的衍射峰：24.90°±0.1°、26.15°±0.1°、27.70°±0.1°、10.10°±0.1°。

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的多尼培南側(cè)鏈化合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括下述反應：

在醇中用酸去除式(XIII)所示的化合物上的叔丁氧羰基：

R’為叔丁氧羰基、對硝基芐氧羰基或?qū)籽趸S氧羰基。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述反應中的醇選自無水甲醇、無水乙醇和無水正丙醇中的一種或多種，優(yōu)選無水乙醇；

所述反應中的酸為鹽酸；

所述反應的溫度為0℃至100℃，優(yōu)選20℃至80℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括反應后，將所得的反應液減壓濃縮，然后加入不良溶劑析晶；所述不良溶劑選自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚和乙腈中的一種或多種，優(yōu)選甲基叔丁基醚。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述式(XIII)所示的化合物通過下述反應制備：

任選地在三丁基膦存在下，用溶于水或者水和有機溶劑混合物中的堿水解如式(XII)所示的化合物，任選用二氯甲烷洗滌后，加入酸進行酸化：

R’為叔丁氧羰基、對硝基芐氧羰基或?qū)籽趸S氧羰基。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述反應中的有機溶劑為甲醇和/或二氯甲烷；

所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉和乙醇鈉中的一種或多種，優(yōu)選氫氧化鈉；

所述堿水解的反應溫度為-20℃至0℃，優(yōu)選-5℃至0℃；

所述酸選自稀鹽酸和稀硫酸中的一種或兩種，濃度均為5體積％至30體積％，優(yōu)選為15體積％至25體積％；更優(yōu)選濃度為20體積％的稀鹽酸；

所述酸化的反應溫度為-20℃至0℃，優(yōu)選-5℃至0℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述式(XII)所示的化合物通過下述反應制備：

使式(X)所示的化合物與式(XI)所示的化合物在Mitsunobu反應的條件下反應：

R’為叔丁氧羰基、對硝基芐氧羰基或?qū)籽趸S氧羰基。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述Mitsunobu反應中的偶氮化合物選自偶氮二甲酸二異丙酯和偶氮二甲酸二乙酯中的一種或兩種，優(yōu)選偶氮二甲酸二異丙酯；

所述Mitsunobu反應中的膦化合物選自三苯基磷和三丁基膦中的一種或兩種，優(yōu)選三苯基磷；

所述Mitsunobu反應中的溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯中的一種或多種，優(yōu)選自四氫呋喃和甲苯中的一種或兩種；

所述Mitsunobu反應的溫度為-10℃至35℃，優(yōu)選20℃至25℃；

式(X)化合物、式(XI)化合物、偶氮化合物和膦化合物的摩爾比為1∶1～2∶1～2∶1～2，優(yōu)選為1∶1.3∶1.3∶1.3。