[發(fā)明專利]葉酸修飾的O-羧甲基殼聚糖-脫氧膽酸復(fù)合物及其制備方法與應(yīng)用無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201110236200.3 | 申請日： | 2011-08-17 |
| 公開（公告）號： | CN102319436A | 公開（公告）日： | 2012-01-18 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 張典瑞;王飛虎;陳瑀璇;劉悅;段存賢;賈樂姣;劉光璞 | 申請（專利權(quán)）人： | 山東大學(xué) |
| 主分類號： | A61K47/36 | 分類號： | A61K47/36;A61K47/28;A61K47/22;A61K9/00;A61P35/00 |
| 代理公司： | 濟(jì)南圣達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221 | 代理人： | 楊琪 |
| 地址： | 250061 山*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 葉酸 修飾 甲基 聚糖 脫氧 膽酸 復(fù)合物 及其 制備 方法 應(yīng)用 | ||
1.一種葉酸修飾的O-羧甲基殼聚糖-脫氧膽酸復(fù)合物，其特征在于：是以葉酸、O-羧甲基殼聚糖和脫氧膽酸為原料制備而成的主動(dòng)靶向的納米膠束載體材料，其是通過以下制備方法得到的：
(1)O-羧甲基殼聚糖-脫氧膽酸偶聯(lián)：
①稱取250mg的O-羧甲基殼聚糖溶解在25ml蒸餾水中，然后加入75ml甲醇稀釋；
②將35～290mg脫氧膽酸溶解于10ml無水二甲基亞砜中，然后加入相當(dāng)于脫氧膽酸1.5倍摩爾量的1-乙基-3-3-二甲基氨丙基碳化二亞胺鹽酸鹽和相當(dāng)于脫氧膽酸1.5倍摩爾量的N-羥基琥珀酰亞胺，室溫下攪拌2h；
③將步驟②中活化的脫氧膽酸加入步驟①中溶解有O-羧甲基殼聚糖的溶液中，強(qiáng)烈攪拌至溶液呈光學(xué)透明，然后使混合液在室溫下反應(yīng)36h，得到反應(yīng)溶液；
④將上述得到的反應(yīng)溶液在甲醇與水的混合溶液中透析3天，然后冷凍干燥，即得兩親性的O-羧甲基殼聚糖-脫氧膽酸偶聯(lián)物；
(2)O-羧甲基殼聚糖-脫氧膽酸與葉酸偶聯(lián)：
①將0.8～2.4mol葉酸或葉酸衍生物溶解于10ml無水二甲基亞砜中，然后滴加3～5滴三乙胺，并加入相當(dāng)于葉酸2倍摩爾量的1-乙基-3-3-二甲基氨丙基碳化二亞胺鹽酸鹽和相當(dāng)于葉酸2倍摩爾量的N-羥基琥珀酰亞胺，室溫下連續(xù)攪拌2h，制成葉酸活性酯溶液；
②稱取250mg的O-羧甲基殼聚糖-脫氧膽酸偶聯(lián)物溶解于25ml蒸餾水中，然后加入25ml的甲醇，攪拌至溶液光學(xué)透明；
③將葉酸活性酯溶液滴加到步驟②得到的DOMC溶液中，在室溫下攪拌36h，然后滴加氫氧化鈉溶液至pH值為9.0，終止反應(yīng)，得反應(yīng)液；
④將上述得到的反應(yīng)液在pH值為7.4的磷酸緩沖鹽溶液以及蒸餾水中各透析3天，冷凍干燥，得葉酸修飾的O-羧甲基殼聚糖-脫氧膽酸復(fù)合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葉酸修飾的O-羧甲基殼聚糖-脫氧膽酸復(fù)合物，其特征在于：所述O-羧甲基殼聚糖的脫乙酰度≥85％，羧甲基取代度≥80％，分子量為50,000-150,000。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葉酸修飾的O-羧甲基殼聚糖-脫氧膽酸復(fù)合物，其特征在于：所述脫氧膽酸的取代度范圍在2％-15％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葉酸修飾的O-羧甲基殼聚糖-脫氧膽酸復(fù)合物，其特征在于：所述葉酸衍生物為葉酸、亞葉酸、四氫葉酸或二氫葉酸，并且葉酸基的取代度范圍在5％-15％。
5.權(quán)利要求1所述的葉酸修飾的O-羧甲基殼聚糖-脫氧膽酸復(fù)合物的制備方法，其特征在于，步驟如下：
(1)O-羧甲基殼聚糖-脫氧膽酸偶聯(lián)：
①稱取250mg的O-羧甲基殼聚糖溶解在25ml蒸餾水中，然后加入75ml甲醇稀釋；
②將35～290mg脫氧膽酸溶解于10ml無水二甲基亞砜中，然后加入相當(dāng)于脫氧膽酸1.5倍摩爾量的1-乙基-3-3-二甲基氨丙基碳化二亞胺鹽酸鹽和相當(dāng)于脫氧膽酸1.5倍摩爾量的N-羥基琥珀酰亞胺，室溫下攪拌2h；
③將步驟②中活化的脫氧膽酸加入步驟①中溶解有O-羧甲基殼聚糖的溶液中，強(qiáng)烈攪拌至溶液呈光學(xué)透明，然后使混合液在室溫下反應(yīng)36h，得到反應(yīng)溶液；
④將上述得到的反應(yīng)溶液在甲醇與水的混合溶液中透析3天，然后冷凍干燥，即得兩親性的O-羧甲基殼聚糖-脫氧膽酸偶聯(lián)物；
(2)O-羧甲基殼聚糖-脫氧膽酸與葉酸偶聯(lián)：
①將0.8～2.4mol葉酸或葉酸衍生物溶解于10ml無水二甲基亞砜中，然后滴加3～5滴三乙胺，并加入相當(dāng)于葉酸2倍摩爾量的1-乙基-3-3-二甲基氨丙基碳化二亞胺鹽酸鹽和相當(dāng)于葉酸2倍摩爾量的N-羥基琥珀酰亞胺，室溫下連續(xù)攪拌2h，制成葉酸活性酯溶液；
②稱取250mg的O-羧甲基殼聚糖-脫氧膽酸偶聯(lián)物溶解于25ml蒸餾水中，然后加入25ml的甲醇，攪拌至溶液光學(xué)透明；
③將葉酸活性酯溶液滴加到步驟②得到的DOMC溶液中，在室溫下攪拌36h，然后滴加氫氧化鈉溶液至pH值為9.0，終止反應(yīng)，得反應(yīng)液；
④將上述得到的反應(yīng)液在pH值為7.4的磷酸緩沖鹽溶液以及蒸餾水中各透析3天，冷凍干燥，得葉酸修飾的O-羧甲基殼聚糖-脫氧膽酸復(fù)合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述O-羧甲基殼聚糖的脫乙酰度≥85％，羧甲基取代度≥80％，分子量為50,000-150,000；所述脫氧膽酸的取代度范圍在2％-15％。
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