[發(fā)明專利]扁蒴藤素在制備抑制血管生成藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110235733.X
• 申請日: 2011-08-17
• 公開（公告）號: CN102247378A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張陸勇;穆先敏;江振洲
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P35/00;A61P27/02;A61P3/10;A61P29/00;A61P19/02;A61P9/10;A61P17/06
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及扁蒴藤素的新用途，具體地涉及扁蒴藤素抑制血管生成的用途。

背景技術(shù)

血管生成(Angiogenesis)是指源于已存在的毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后微靜脈的新的毛細(xì)血管性血管的生長。血管生成在胚胎發(fā)育、生殖、創(chuàng)傷修復(fù)和女性生理周期等正常生理過程中發(fā)揮重要作用。它同時(shí)也是腫瘤、糖尿病性視網(wǎng)膜病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、慢性炎癥等血管增生性疾病的重要病理特征之一。血管生成受血管生成因子(如血管內(nèi)皮生長因子VEGF、成纖維細(xì)胞生長因子FGF、血小板衍生性生長因子PDGF等)和血管生成抑制因子(如色素上皮衍生因子PEDF、血管抑素angiostatin等)精密調(diào)控。在正常的生理狀態(tài)下(除創(chuàng)傷修復(fù)和女性生理周期外)，這兩類因子之間保持平衡，血管生成處于靜息狀態(tài)。在病理狀態(tài)下，血管生成因子處于上調(diào)狀態(tài)，血管生成抑制因子處于下調(diào)狀態(tài)，打破了兩者之間的動態(tài)平衡，使得血管生成機(jī)制處于開啟狀態(tài)，開始血管生成的級聯(lián)過程。

血管生成的過程包括以下步驟：生長因子作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞相應(yīng)靶點(diǎn)，刺激其產(chǎn)生大量的蛋白酶，比如基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix?metalloproteinase，MMP)等；內(nèi)皮細(xì)胞分泌蛋白酶降解基底膜，形成新生血管的芽胚；芽胚周圍的血管內(nèi)皮細(xì)胞在各種生長因子的作用下迅速增殖并定向遷移；新生毛細(xì)血管管腔結(jié)構(gòu)的形成；募集周細(xì)胞以穩(wěn)定新形成的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)，最終形成成熟的血管。病理性的血管形成可能導(dǎo)致腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移、糖尿病性視網(wǎng)膜病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、慢性炎癥等血管增生性疾病。

功能性血供是腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，如果沒有血管系統(tǒng)提供氧氣和養(yǎng)料，實(shí)體瘤的增長不會超過1～2mm³。一旦血管長入腫瘤，供給腫瘤組織營養(yǎng)和氧的方式由周邊彌散變?yōu)檠汗嘧ⅲ浯x產(chǎn)物也能被及時(shí)徹底清除，并且提供了轉(zhuǎn)移的重要途徑。腫瘤血管決定腫瘤的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和對各種治療的反應(yīng)。腫瘤血管生成是一個極其復(fù)雜的過程：在新生血管未生成時(shí)腫瘤生長所需的氧和營養(yǎng)物質(zhì)是通過組織彌散作用獲得的，當(dāng)腫瘤體積超過2mm³或腫瘤細(xì)胞數(shù)量達(dá)到10⁷個后，彌散作用已不能滿足腫瘤生長的需要，腫瘤中心區(qū)的缺氧引起了缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF1)上調(diào)啟動轉(zhuǎn)錄血管內(nèi)皮生長因子(vascular?endothelial?growth?factor，VEGF)，在其它生長因子的協(xié)同下促使新血管生成，該過程是腫瘤演進(jìn)中關(guān)鍵的一步稱為血管生成開關(guān)，腫瘤細(xì)胞分泌因子使局部的血管基膜和細(xì)胞外基質(zhì)降解，引起細(xì)胞外基質(zhì)重新塑形，并且激活血管內(nèi)皮細(xì)胞引起血管內(nèi)皮細(xì)胞增生穿破基底膜向血管外的血管生成刺激物質(zhì)趨化運(yùn)動，隨著內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，內(nèi)皮細(xì)胞管道化分支形成血管環(huán)和形成新的基底膜等步驟，最終腫瘤血管形成，使得腫瘤得到功能性血供。一旦腫瘤血管生成，腫瘤進(jìn)入迅速增殖階段，并且可以發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。隨著對腫瘤血管生成和腫瘤發(fā)生發(fā)展之間關(guān)系的深入研究，抗腫瘤血管生成藥物的研發(fā)也成為抗腫瘤藥物開發(fā)的最活躍的領(lǐng)域之一。

與正常的血管生成相比腫瘤血管生成有以下特點(diǎn)：1.生長失控，受腫瘤組織分泌的過量生長因子刺激而生長失控；2.異型性，腫瘤血管管腔不規(guī)則，基底膜薄，無周細(xì)胞(pericyte)或平滑肌細(xì)胞包圍；3.高通透性，因血管基底膜的不完整性而呈高通透性的特點(diǎn)，此外VEGF也可通過誘導(dǎo)血管基底膜上窗孔和囊狀空泡的形成提高通透性。

視網(wǎng)膜病(糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、早熟性視網(wǎng)膜病)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、慢性炎癥、血管瘤、銀屑病等疾病均需要對病變組織血管生成進(jìn)行控制。

扁蒴藤素(pristimerin)是從衛(wèi)矛科南蛇藤屬植物南蛇藤中提取的醌甲基三萜類化合物，橙紅色結(jié)晶，分子式：C₃₀H₄₀O₄。扁蒴藤素具有廣泛的抗菌、抗病毒、抗氧化等多種藥理活性。中國專利申請CN200810033906.8公開了一種高速逆流色譜法制備高純度扁蒴藤素的方法；中國專利申請CN201010293172.4公開了一種扁蒴藤素的提取工藝。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明一方面提供扁蒴藤素抑制血管生成的用途。

本發(fā)明再一方面提供扁蒴藤素治療或預(yù)防受益于抑制血管生成的疾病的用途，所述受益于抑制血管生成的疾病包括腫瘤、視網(wǎng)膜病(糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、早熟性視網(wǎng)膜病)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、慢性炎癥、血管瘤、銀屑病等。