[發明專利]硫酸氫鹽

無效

• 申請號: 201110235573.9
• 申請日: 2006-12-12
• 公開（公告）號: CN102329270A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: C·J·斯夸爾;J·德馬泰;R·J·羅伯茨;莊宗勳;G·夏爾馬-辛格;M·佩爾韋茲;J·G·福特;R·A·斯托里;P·A·迪金森
• 申請（專利權）人: 陣列生物制藥公司;阿斯利康公司
• 主分類號: C07D235/06
• 分類號: C07D235/06;A61K31/4184;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 王磊;過曉東

本申請是申請日為2006年12月12日的第200680051479.5號發明名稱為“新硫酸氫鹽”的中國專利申請的分案申請。

相關申請

本申請要求2005年12月21日提交的美國臨時申請No.60/752,781的優先權，其全部在此引入作為參考。

技術領域

本發明涉及新的鹽，更具體地，涉及6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺(以下稱為“化合物1”)的新鹽，它是用于治療和/或預防哺乳動物中的增殖性疾病狀態例如癌癥的MEK抑制劑。更具體地，本發明涉及化合物1的硫酸氫鹽和用于制備所述鹽的方法。還提供了包含化合物1的硫酸氫鹽的藥物組合物，和所述鹽在制備用于治療和/或預防人或動物體內的增殖性疾病狀態例如癌癥的藥物中的應用，和通過給藥治療有效量的化合物1的硫酸氫鹽來治療哺乳動物中的增殖性疾病狀態例如癌癥的方法。

背景技術

通過生長因子受體和蛋白激酶的細胞信號傳導(cell?signaling)是細胞生長、增殖和分化的重要的調節劑。在正常的細胞生長中，生長因子通過受體活化(即，PDGF或EGF及其他)激活MAP激酶途徑。涉及正常和無控細胞生長的一個最重要和最為公知的MAP激酶途徑是Ras/Raf激酶途徑?；钚訥TP結合的Ras導致Raf激酶的活化和間接磷酸化。然后，Raf在兩個絲氨酸殘基上(MEK1的S218和S222，MEK2的S222和S226)磷酸化MEK1和2(Ahn等，Methods?in?Enzymology，2001，332：417-431)。然后，活化的MEK使其僅有的已知底物MAP激酶ERK1和2磷酸化。通過MEK的ERK磷酸化對于ERK1發生在Y204和T202上，對于ERK2發生在Y185和T183上(Ahn等，Methods?in?Enzymology，2001，332：417-431)。磷酸化的ERK二聚并隨后移位至其聚集的核(Khokhlatchev等，Cell?1998，93：605-615)。在核中，ERK參與若干重要的細胞功能，包括但不限于核轉運、信號轉導、DNA修復、核小體組裝和移位、和mRNA加工和翻譯(Ahn等，Molecular?Cell，2000，6：1343-1354)。總之，用生長因子處理細胞導致ERK1和2的活化，這導致增殖并且在某些情況下導致分化(Lewis等，Adv.Cancer?Res.1998，74：49-139)。

在增殖性疾病中，ERK激酶途徑中涉及的生長因子受體、下游信號傳導蛋白、或蛋白激酶的基因突變和/或過表達導致不受控制的細胞增殖，并最終形成腫瘤。例如，某些癌癥包含導致由于生長因子的連續生成而使得此途徑連續活化的突變。其它突變可以導致活化的GTP結合的Ras復合物的失活中的缺陷，再次導致MAP激酶途徑的活化。Ras的變異的、致癌形態見于50％的結腸癌和＞90％的胰腺癌以及許多其它類型的癌癥中(Kohl等，Science，1993，260：1834-1837)。近來，已在多于60％的惡性黑素瘤中識別bRaf突變(Davies，H.，等，Nature?2002，417：949-954)。這些bRaf突變導致組成型活性MAP激酶級聯。對原發腫瘤樣品和細胞系的研究也顯示在胰腺癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌和腎癌中MAP激酶途徑的組成型或過度活化(Hoshino，R.，等，Oncogene?1999，18：813-822)。因此，在癌癥和由遺傳突變導致的過度活化的MAP激酶途徑之間存在強的相關性。