[發明專利]抑制可卡因誘發的高運動活性的多肽及其應用

有效

• 申請號: 201110235076.9
• 申請日: 2011-08-16
• 公開（公告）號: CN102276731A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發明（設計）人: 王韻;蘇萍;康凱;王寧
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/62;C12N15/63;C12N1/21;C12N5/10;A61K38/17;A61K48/00;A61P25/30;C12R1/91;C12R1/19
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

技術領域

本發明涉及生物技術領域，尤其涉及一種抑制可卡因誘發的高運動活性的多肽及其應用。

背景技術

可卡因，是目前吸食非常普遍的一種成癮性精神興奮藥物。可卡因成癮也是對人類健康以及社會安定具有著嚴重危害的疾病。可卡因急性刺激，可以誘發運動活性增高。這主要是由于可卡因可以抑制突觸前膜的多巴胺轉運體，從而阻斷多巴胺的重攝取，導致突觸部位多巴胺濃度增高。可卡因誘發運動活性的程度，則可以反映出機體對于可卡因的行為學敏感性，進而為研究可卡因成癮的分子機制及其治療提供某些啟示。

多巴胺刺激，可以激活突觸后膜的多巴胺受體。多巴胺受體，屬于典型的G蛋白偶聯受體，具有典型的七次跨膜結構。多巴胺受體主要有5種亞型，即D1、D2、D3、D4和D5受體，根據其偶聯的G蛋白類型以及對于腺苷酸環化酶的作用，可以分為D1樣受體，包括D1和D5受體，以及包括D2、D3和D4受體在內的D2樣受體。D1樣受體與興奮性Gα_s蛋白偶聯，激活腺苷酸環化酶；D2樣受體則相反，與抑制性Gα_i蛋白偶聯，抑制腺苷酸環化酶的活性。

多巴胺系統對于運動的調節，主要集中在基底節部位。錐體外系運動受到基底神經節的神經環路調控，黑質-紋狀體DA系統是其中重要的神經環節，紋狀體是調控中心部位。基底神經節內含直接和間接兩種神經環路。直接環路由：大腦皮質→紋狀體→黑質網狀區(SNR)→丘腦→大腦皮質；間接環路：大腦皮質→紋狀體→蒼白球外側區(GPe)→底丘腦(STN)→蒼白球內側區(GPi)→丘腦→大腦皮質。生理情況下，由黑質網狀區和蒼白球內側區輸出緊張性抑制沖動，作用于丘腦。時相性興奮，激活直接環路，使丘腦去抑制，增強丘腦-皮質神經元活動；而激活間接環路，進一步抑制丘腦-皮質神經元活動。其結果是，直接環路能夠增強運動功能，而間接環路抑制運動功能。它們受到黑質-紋狀體DA系統調控，D1受體易化直接環路傳遞，而D2受體減弱間接環路傳遞。雖然突觸功能不相同，DA對兩環路產生的效果是一致的，減弱丘腦-皮質神經元的抑制，易化從皮質始發的運動功能。而現有研究證據證實，可卡因敏化現象，主要傾向于激活直接環路的D1受體。

研究證據表明，激活D1受體可以增強可卡因誘發的運動活性。可卡因刺激，突觸部位的多巴胺水平增高，進而可以激活黑質紋狀體神經元內的D1受體。通過cAMP/PKA信號通路，D1受體可以增強這些神經元對于谷氨酸的興奮性，因而黑質紋狀體直接通路的信號傳出和所誘發的運動活性。反之，D1受體敲除的小鼠，對于可卡因的運動活性增強反應減弱甚至消失。

發明內容

本發明的目的是提供了一種抑制可卡因誘發高運動活性的多肽及其應用。

本發明提供的多肽，為如下所示a)或b)或c)或d)：

a)、由序列表中序列2所示的氨基酸序列組成的多肽；

b)、由序列表中序列1自5’末端第412-425位氨基酸殘基所示的氨基酸序列組成的多肽；

c)、由序列表中序列1自5’末端第329-446位氨基酸殘基所示的氨基酸序列組成的多肽；

d)、將a)或b)或c)限定的多肽的氨基酸序列經過一個或幾個氨基酸殘基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的分別有a)或b)或c)限定的多肽衍生的多肽。

所述一個或幾個氨基酸殘基的取代和/或缺失和/或添加為不超過10個氨基酸殘基的取代和/或缺失和/或添加。

序列表中的序列2由23個氨基酸殘基組成，序列表中的序列1由446個氨基酸殘基組成。

所述多肽的編碼基因也是本發明保護的范圍。

所述基因是如下1)-5)中任意一種的DNA分子：

1)序列表中序列5所示的DNA分子；

2)序列表中序列6自5’末端第1234-1275位核苷酸；

3)序列表中序列6自5’末端第985-1338位核苷酸；

4)在嚴格條件下與1)或2)或3)限定的DNA序列雜交且編碼具有相同功能的多肽的DNA分子；

5)與1)或2)或3)限定的DNA序列至少具有70％、至少具有75％、至少具有80％、至少具有85％、至少具有90％、至少具有95％、至少具有96％、至少具有97％、至少具有98％或至少具有99％同源性且編碼具有相同功能的多肽的DNA分子。