[發(fā)明專利]氧化苦參堿制備新工藝

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110232387.X
• 申請日: 2011-08-15
• 公開（公告）號: CN102285987A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發(fā)明（設計）人: 季沛;楊永安;朱海亮;季浩;金顯友;陳海榮
• 申請（專利權）人: 江蘇天晟藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D471/22
• 分類號: C07D471/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及一種具有抗病毒作用的氧化苦參堿制備方法，屬于生物醫(yī)藥領域范疇。

背景技術

乙型病毒性肝炎是世界上最常見的傳染病，是一種由乙型肝炎病毒(HBV)引起的疾病。全世界約有3.5～4億人感染乙型肝炎病毒，人數高達艾滋病感染者的八倍以上。乙型肝炎病毒感染可誘發(fā)肝硬化和肝細胞癌(HCC)，每年有100萬人死于乙型肝炎相關性肝臟疾病。

氧化苦參堿，又名苦參素，是從苦豆子總堿中提取分離得到的一種具有很強的抗肝炎病毒活性的生物堿類化合物，可降低乙型肝炎病毒轉基因小鼠肝臟內HBsAg和HBcAg的含量，臨床主要用于慢性乙型肝炎的治療，具有很好的療效和安全性，已經得到了非常廣泛的應用。

目前制備氧化苦參堿的方法大都是以苦參堿為原料，通過雙氧水氧化、去除過量雙氧水、結晶、重結晶等步驟來進行，雖然可以制備得到氧化苦參堿，但存在反應時間長、產品轉化率低、雙氧水殘留難以去除等不足。

在申請?zhí)枮?00510113090.6名為《苦參素潔凈化生產工藝》的發(fā)明專利中，公開了一種以苦參堿為原料，工藝過程由氧化、淬滅、萃取回收苦參堿、濃縮、極性溶劑重溶、過濾、濃縮結晶、分離烘干、粗品精制等步驟組成，該發(fā)明專利中選擇加入淬滅催化劑，其實質就是加入還原性化合物，為了加速氧化反應過程中過量雙氧水的分解。雖然該方法可以縮短雙氧水分解的時間，但由于同時也加入了其他化學成分，需要進行分離去除，因此后續(xù)處理較為復雜，也增加了生產成本。

在申請?zhí)枮?0109240.5名為《一種苦參素及其制備工藝》的發(fā)明專利中，提供一種苦參素的制備工藝，該工藝將苦參堿經氧化、萃取、濃縮、回流、抽濾等工藝步驟，最終制得苦參素結晶。該工藝同樣是采用雙氧水氧化反應的方法來制備苦參素，只是在處理雙氧水的方法上略有不同。

在申請?zhí)枮?00510048243.3名為《由苦參生產高純度氧化苦參堿的方法》的專利中，采用了在5～30％的雙氧水水溶液中氧化制備氧化苦參堿，反應完成再加入還原劑還原過量的雙氧水，最后得到氧化苦參堿。該方法仍然是采用雙氧水氧化、再去除雙氧水的方法來制備氧化苦參堿。

在申請?zhí)枮?3137048.9名為《氧化苦參堿的制備方法》的專利中，同樣是采用將苦參堿溶于水，加入30％過氧化氫，再加氫氧化鈉加熱分解雙氧水的方法來制備氧化苦參堿產品。

以上各種制備方法的共同點都是在苦參堿中加入雙氧水進行氧化、再采用不同的技術手段分解去除雙氧水，雖然在反應參數的控制、去除雙氧水的方法上有些差別，但是其本質都是圍繞著雙氧水氧化、分解雙氧水這兩個步驟來進行的。由于雙氧水是不能殘留到氧化苦參堿產品中的，因此雙氧水的去除要求十分徹底，在上述公開的方法中，分別采用了加入還原劑、萃取、加入氫氧化鈉等方法來去除反應液中的雙氧水，導致工藝復雜、生產周期長、產品收率低等缺點。

臭氧是世界公認的廣譜高效殺菌消毒劑，其分子中比氧分子多了一個氧原子，化學性質特別活潑，是一種強氧化劑，在一定濃度具有很好的氧化性，而且使用后沒有任何有毒殘留，不會形成二次污染，被譽為“最清潔的氧化劑和消毒劑”。臭氧發(fā)生器是一種運用一定頻率的高壓電流制造高壓電暈電場，使電場內或電場周圍的氧分子發(fā)生電化學反應，從而制造臭氧的設備。隨著臭氧發(fā)生器生產技術水平的提高，其在工業(yè)合成反應、滅菌消毒、環(huán)保處理等領域得到了越來越廣泛的應用。

本發(fā)明是在大量研究的基礎上，運用臭氧不但是一種氧化劑，而且自身很容易分解成氧氣的原理，提供了一種采用臭氧氧化來制備氧化苦參堿的新方法。由于過量的臭氧在室溫下即可分解為氧氣，因此采用本方法制備氧化苦參堿，不但有效解決了原有方法中雙氧水殘留難以分解的問題，而且工藝工序大大簡化、生產周期大大縮短，同時生產工序簡化，產品損失小，得率高。

本發(fā)明目的在于選用新的氧化劑，以苦參堿為原料，生產出含量高、雜質少的氧化苦參堿。本方法是對以往工藝的一次質的突破，工藝周期短，成本低、低碳環(huán)保，擁有很好的應用前景，具有很強的實用性。

在已經公開的文獻與專利中，還沒有與本發(fā)明相關或類似的報道。

發(fā)明內容

本發(fā)明臭氧為氧化劑，以苦參堿為原料，生產出含量高、雜質少的氧化苦參堿。解決了以往工藝生產周期長、氧化劑殘留難以去除的缺點。

根據本發(fā)明的比較優(yōu)選的實施方案，生產氧化苦參堿的方法由如下步驟組成：

(1)取苦參堿，加入適量的有機溶劑溶解，加熱至一定溫度。

(2)在苦參堿溶液中通入一定濃度的臭氧氣體進行氧化反應，控制流速和反應溫度，反應一定時間后，停止通氣。