[發明專利]用于腫瘤治療的試劑、其用途及方法

有效

• 申請號: 201110232204.4
• 申請日: 2011-08-15
• 公開（公告）號: CN102935228A
• 公開（公告）日: 2013-02-20
• 發明（設計）人: 傅陽心
• 申請（專利權）人: 傅陽心
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 羅菊華

技術領域

本發明涉及生物醫學領域，特別涉及用于治療和/或預防腫瘤細胞對輻射療法(radiation?therapy，下文中簡稱為RT)的抗性的試劑、其用途及相關方法。

背景技術

輻射療法的原理是基于誘導對于腫瘤細胞或腫瘤相關間質而言致死性的DNA損傷。癌癥患者通常在數周內每天接受低劑量(1.5-3Gy)的分次RT，常常與化學療法相結。傳統上，RT被認為是免疫抑制性的20。雖然有研究調查了局部的RT對于腫瘤潛在的免疫調節效果，關于這種應答是促進還是干擾腫瘤的消退存在相互矛盾的報導^21-24。

發明人最近的研究表明，局部的灼燒性RT可以引起對于腫瘤消退的免疫應答^1，2。但是在RT之后的腫瘤復發是起初的應答之后常見的臨床問題，即存在對于RT有抗性的腫瘤和/或腫瘤細胞。在本發明中，發明人顯示了新的、可與RT協同作用的產品，其相應的用途和方法，以引起腫瘤、特別是對RT有抗性的腫瘤的消退。

輻射引起先天的和獲得性的免疫應答。暴露于輻射過程的腫瘤細胞具有分泌危險性信號(例如HMGB-1)的能力，所述危險性信號與表達在樹突細胞上的TLR4交互作用并隨后促進抗原交互呈遞³。此外，發明人之前的結果表明由輻射引起的I型干擾素增加所述危險信號并增加CD8⁺T細胞的交叉啟動²。隨后，樹突細胞和吞噬凋亡腫瘤細胞的巨噬細胞遷移到淋巴結中并活化T細胞⁴。在這些過程中，共刺激分子增加T細胞應答并使腫瘤生長萎縮。相反地，共抑制分子抑制T細胞應答并幫助腫瘤逃脫⁵。然而，仍不清楚哪些共同信號傳導分子(例如，共抑制分子)在RT之后被上調并抑制T細胞免疫性。

B7-H1/PD1通路對腫瘤免疫抑制起作用

B7-H1是共抑制分子并且是B7家族的成員，它在腫瘤細胞、樹突細胞和巨噬細胞上被誘導性地表達⁶。與腫瘤相關的B7-H1涉及誘導腫瘤反應性T細胞的凋亡和損傷CTL的細胞毒性⁷。與此同時，表達在樹突細胞上的B7-H1被認為抑制T細胞的增殖及抑制T細胞產生細胞因子⁸。PD-1是可誘導地表達在活化的T細胞上的抑制因子受體，它促進T細胞的失效、凋亡和衰竭⁵。PD-1信號傳導被認為是慢性感染中抗原特異性T細胞衰竭(例如小鼠中的LCMV和人中的HIV和HCV)的調節因子^9-12。衰竭的T細胞的標志包括增殖功能和效應因子功能的損傷¹³。數篇文獻已經顯示了B7-H1/PD1通路對于癌癥中的T細胞衰竭起作用^14-16。已顯示抑制B7-H1/PD1信號傳導可以回復有功能的T細胞應答并延緩腫瘤的生長^14，16，17。因此，這些證據表明抑制B7-H1/PD-1信號傳導有可能對于設計與輻射療法的聯合用藥是有重要價值的。

發明內容

發明人的研究已經顯示其最近開發的方案，即局部高劑量的輻射療法可以減少腫瘤負荷并增加抗腫瘤的免疫性，但是腫瘤的復發經常發生，即在輻射療法之后存在對RT有抗性的腫瘤細胞或組織，這些腫瘤細胞或組織能夠進一步發展為腫瘤或者具有發展為腫瘤的潛力。現在，發明人驚訝地發現了RT可以誘導B7-H1在腫瘤上的表達并且能夠誘導PD-1在T細胞上的表達，而所述B7-H1和PD-1的表達會抑制抵抗腫瘤的進一步的免疫性并會因此導致腫瘤的復發。然而，通過在RT之后使用阻斷B7-H1/PD1信號傳導的免疫療法和/或產品，可以減少由RT誘導的免疫抑制(即減少腫瘤細胞對RT的抗性)并增強宿主抵抗腫瘤的免疫性。因此，本發明的產品和方法呈現了一種新的策略/方案：即進行輻射治療，然后及時地施用阻斷B7-H1/PD1信號傳導的免疫療法和/或產品(例如，抗B7-H1抗體)，這樣可以增強抗腫瘤的治療活性并實現對于癌癥患者有益的治療效果。

因此，在一個方面，本發明涉及用于治療和/或預防腫瘤細胞對輻射療法的抗性的組合物(例如藥物組合物)，其包含能夠抑制B7-H1/PD1信號傳導的試劑。

在一個實施方式中，所述組合物中包含的抑制B7-H1/PD1信號傳導的試劑是B7-H1和/或PD1活性的抑制劑，例如B7-H1或PD1的阻斷抗體；在特別的實施方式中，所述抑制劑可以是B7-H1的阻斷性單克隆抗體，例如購自Bio-X?cell(West?Lebanon，NH03784，USA)的單克隆抗體10F.9G2。