[發明專利]一種尼羅替尼的制備方法

無效

• 申請號: 201110231557.2
• 申請日: 2011-08-12
• 公開（公告）號: CN102321073A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: 張杰;賀浪沖;潘曉艷;盧聞;王琛;王嗣岑;李西玲
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 西安智大知識產權代理事務所 61215
• 代理人: 弋才富

1.一種尼羅替尼的制備方法，也即4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺I的制備方法，其特征在于，采用以下的步驟：

(1)將化合物II與化合物III溶解在對所述化合物III呈惰性的有機溶劑中形成混合物，其中化合物II的結構式為

而化合物III的結構式為

所述的有機溶劑采用DMF、DMSO、乙腈、甲苯、丙酮、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃或1，4-二氧六環；

(2)然后在混合物中加入堿，在室溫下反應，從而合成含所述尼羅替尼的粗產品，所述的堿采用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、吡啶、三乙胺或N，N’-異丙基乙胺或4-二甲胺基吡啶；

(3)對所述粗產品進行尼羅替尼的常規后處理，從而獲得尼羅替尼，所述的常規后處理為首先對粗產品減壓旋蒸，加入有機萃取溶劑稀釋，然后依次水洗、飽和碳酸氫鈉洗滌以致飽和氯化鈉洗滌，之后分出有機層，干燥蒸干得到含尼羅替尼的粗品，再柱色譜分離，分出的產物采用適當的有機溶劑進行重結晶得到所述尼羅替尼的純品；所述的有機萃取溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿；所述的柱色譜分離采用的洗脫劑為氯仿/甲醇、二氯甲烷/甲醇、石油醚或乙酸乙酯；所述的重結晶的溶劑為乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、乙醚、正己烷或石油醚。

2.根據權利要求1所述的尼羅替尼的制備方法，其特征在于，所述的化合物II通過下述方法制備：由結構式為

的化合物IV和4-甲基咪唑在對4-甲基咪唑呈惰性的有機溶劑中進行反應，反應的溫度條件為100℃-160℃，反應結束后，再降至40℃-50℃，加入濃度為60-90％的氨水，攪拌0.5h-2h，再加入有機萃取溶劑和水直至分出有機層，再用飽和氯化鈉溶液進行洗滌，繼續分出有機層后進行干燥，過濾和蒸干，再柱色譜分離，所述的有機溶劑為DMA、DMF、DMSO或N-甲基吡咯烷酮；所述加入的氨水溫度為45℃-50℃；所述有機萃取溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿；所述柱色譜分離用的洗脫劑為三氯甲烷、甲醇、石油醚或乙酸乙酯。

3.根據權利要求2所述的尼羅替尼的制備方法，其特征在于，所述的反應溫度為120℃時，還要加入預設份量的堿、碘鹽和吸水劑，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、仲胺、叔胺、氫化鈉或碳酸銫；所述的碘鹽為碘化鉀、碘化鈉或碘化亞銅，所述的吸水劑為氧化鈣、氧化鋇、氧化鎂、三氧化二鋁、硫酸銅、硫酸鎂或硫酸鈉。

4.根據權利要求1所述的尼羅替尼的制備方法，其特征在于，所述的化合物III通過下述方法制備：

a.)以結構式為

的化合物V為原料，經酯化得到3-氨基-4-甲基苯甲酸酯；

b.)3-氨基-4-甲基苯甲酸酯與氨腈反應制成胍的硝酸鹽；

c.)該胍鹽再和結構式為

的化合物VI經過環合得到含吡啶和嘧啶環的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸酯；

d.)含吡啶和嘧啶環的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸酯經過水解得到4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸；

e.)4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸經過氯代得到化合物III。

5.根據權利要求4所述的尼羅替尼的制備方法，其特征在于，所述的酯化的過程中選用的酯化溶劑為甲醇或乙醇，并加入催化劑，所述的催化劑為硫酸、高氯酸、四氟硼酸、氯化氫氣體、苯磺酸或對甲苯磺酸。

6.根據權利要求4所述的尼羅替尼的制備方法，其特征在于，所述的在制備4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸酯的環合中采用的有機溶劑為乙醇、異丙醇或正丁醇。

7.根據權利要求4所述的尼羅替尼的制備方法，其特征在于，所述的在含吡啶和嘧啶環的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸酯水解的過程中，采用的有機溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、水或乙二醇二甲醚，其溫度條件為25℃-50℃。

8.根據權利要求4所述的尼羅替尼的制備方法，其特征在于，所述的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸氯代時所用的氯代試劑為五氯化磷、三氯化磷、三氯化氧磷、氯化亞砜、草酰氯或三聚氰氯。