[發明專利]一種非洛地平緩釋制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201110231004.7
• 申請日: 2011-08-12
• 公開（公告）號: CN102920677A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 曹呈勇
• 申請（專利權）人: 重慶藥友制藥有限責任公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/4422;A61K47/04;A61K47/38;A61P9/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體地涉及一種非洛地平緩釋制劑及其制備方法。

背景技術

非洛地平是血管選擇性二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，用于治療高血壓，它通過降低外周血管阻力而降低動脈血壓。對小動脈平滑肌有高度的選擇性，在治療劑量范圍內對心肌收縮力和心臟傳導無直接作用；對靜脈平滑肌和腎上腺素能血管張力調節無影響，故不引起體位性低血壓。非洛地平對各期高血壓都有效，可單獨使用，也可與其它抗高血壓藥合用，如β-受體阻滯劑、利尿劑或血管緊張素轉換酶抑制劑合用。即使在有心絞痛和充血性心力衰竭的病人，非洛地平也易被接受。非洛地平還能降低腎血管阻力，增加腎血流量和腎小球濾過率，并有利鈉利尿作用。

目前非洛地平有普通片劑和緩釋劑型。對于非洛地平普通制劑來說，1日數次才能達到較好的降壓效果。非洛地平緩釋片由阿斯利康制藥有限公司開發，于1996年在中國上市，商品名為波依定。臨床研究表明，非洛地平緩釋片治療原發性高血壓等療效顯著，具有長效、不良反應發生率及程度明顯低于普通制劑等優點，其對各期高血壓均有效，可單獨使用也可與其它抗高血壓藥合用。

非洛地平水溶性很差，易導致其口服固體制劑生物利用度低，因此制備其片劑、膠囊劑、顆粒劑和散劑應解決其口服制劑溶出低的問題。故中國專利CN87102758A中公開了一種采用至少與藥物量相當的增溶劑來解決溶出低的問題的方法。

中國專利CN101103964A公開一種非洛地平緩釋制劑制造方法，將主藥成分和粘合劑聚維酮K30溶于乙醇溶液，然后與骨架材料和填充劑混合制粒后壓片；中國專利CN1189774A提供一種可用于非洛地平緩釋劑的方法，將難溶性藥物與親水性成份泊洛沙姆形成固體分散相的方法；中國專利CN1640400A和CN1931167A分別提供了滲透泵型非洛地平控釋片的技術。

目前非洛地平緩釋片的制備方法，一般是采用乙醇溶液(60％以上含量)進行濕法制粒的方式。因為非洛地平對水不穩定，故不能采用水來濕法制粒，否則會使降解雜質在有效期內超標。而乙醇作為成本較低，在藥物中的殘留對人危害較小等原因而成為非洛地平濕法制粒工藝的首選溶劑。通過濕法制粒工藝，可以增加顆粒的可壓性及流動性，制出的顆粒易于壓片。但此種工藝需要用到有機溶劑，工業上不僅需要防爆，而且生產過程需要制粒-濕整粒-干燥-干整粒-混合-終混-壓片等多個步驟。濕法制粒工藝復雜，控制參數多，難度大，生產耗能大。不利于大規模生產，及降低生產成本。

而干法制粒方便快捷，不但生產步驟簡單，過程僅為混合-制粒-終混-壓片，而且避免了有機溶劑的加入以及干燥過程對穩定性的影響。但干法制粒工藝由于以下原因一直難以運用到非洛地平緩釋片的工業生產中來。

作為主要緩釋材料的羥丙基甲基纖維素(HPMC)的不僅用量大而且可壓性、流動性均很差，通過干法制粒工藝則較難達到適合壓片的流動性及可壓性。主要表現為流動性不足無法順利壓片，片重差異大，可壓性差導致了硬度很小，片子難以成型。故干法制粒方式在非洛地平緩釋片生產過程中的應用受到限制，至今未見使用干法制粒工藝制備非洛地平緩釋片的報道。

發明內容

本發明目的是提供一種非洛地平緩釋片及其制備方法，該制備工藝采用省時省工的干法制粒制備非洛地平緩釋片，所制備的非洛地平緩釋片可以有效的控制藥物釋放，維持平穩的血藥濃度，達到理想的治療效果。

微粉硅膠用于片劑時一般作為助流劑、潤滑劑，用量一般為0.1-2％。本發明人意外的發現在非洛地平緩釋片的生產過程中，干法制粒工藝中使用大劑量的微粉硅膠不但可以提高片劑的硬度(增加可壓性)，而且還可同時達到緩釋劑的作用，減慢非洛地平的釋放，因此可以減小HPMC這種可壓性差的緩釋材料的用量。HPMC用量一般在20-50％，本發明中HPMC用量可降至10-30％，特別地可減少用量至12-18％，就可達到滿意的緩釋效果。并且制劑處方中可加入更多的可壓性好的輔料，從而增加該制劑的可壓性。

故本發明中使用了大劑量的微粉硅膠在提高片劑的硬度的同時，減小了可壓性差的HPMC的用量。最終達到適宜的硬度及讓脆碎度符合要求，并且釋放度也到達標準規定要求。

本發明提供一種藥用組合物，其含有以下成份(以重量計)：

主藥非洛地平1.25-3.0％；

其中填充劑選自無水乳糖、一水乳糖、微晶纖維素，其總用量為總組合物的50.0-65.0％，優選55.0-60.0％；

抗氧劑為培丙酯，其用量為總組合物的0.01％-1.0％，優選為0.1-0.5％；