[發(fā)明專利]3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮與2-莰醇組合物的新用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110230461.4
• 申請日: 2011-08-12
• 公開（公告）號: CN102920697A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊士豹;李天立;陳榮
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K31/4152
• 分類號: A61K31/4152;A61K31/045;A61P9/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮與2-莰醇組合物在心臟驟停后腦復(fù)蘇中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

心臟驟停(cardiac?arrest)是指心臟射血功能的突然終止。心臟驟停發(fā)生后，由于腦血流中斷，10秒左右患者即可出現(xiàn)意識喪失，經(jīng)及時救治可獲存活，否則將發(fā)生生物學(xué)死亡，罕見自發(fā)逆轉(zhuǎn)者。心臟驟停是心臟性猝死的直接原因。

心臟性猝死(sudden?cardiac?death)是指急性癥狀發(fā)作后1小時內(nèi)發(fā)生的以意識突然喪失為特征的、由心臟原因引起的自然死亡。無論是否有心臟病，死亡的時間和形式未能預(yù)料。北京市的流行病學(xué)資料顯示，心臟性猝死的男性年平均發(fā)病率為10.5/10萬。女性為3.6/10萬。減少心臟性猝死對降低心血管死亡率有重要意義。

心臟驟停發(fā)生后，大部分患者將在4～6分鐘內(nèi)開始發(fā)生不可逆腦損害，隨后經(jīng)數(shù)分鐘過度到生物學(xué)死亡。心臟驟停發(fā)生后立即實施心臟復(fù)蘇和盡早除顫，是避免發(fā)生生物學(xué)死亡的關(guān)鍵。心臟復(fù)蘇成功后死亡的最常見的原因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，其他常見原因有繼發(fā)感染、低心排血量及心律失常復(fù)發(fā)等。

心臟復(fù)蘇后的處理原則和措施包括維持有效的循環(huán)和呼吸功能，特別是腦灌注，預(yù)防再次心臟驟停，維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡，防治腦水腫、急性腎衰竭和繼發(fā)感染等，其中重點是腦復(fù)蘇，開始有關(guān)提高長期生存和神經(jīng)功能恢復(fù)治療。

腦復(fù)蘇是心肺復(fù)蘇(cardiopulmonary?resuscitation，CPR)最后成功的關(guān)鍵。在缺氧狀態(tài)下，腦血流的自主調(diào)節(jié)功能喪失，腦血流的維持主要依賴于腦灌注壓，任何導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高或體循環(huán)平均動脈壓降低的因素均可減低腦灌注壓，從而進一步減少腦血流。對昏迷患者應(yīng)維持正常的或輕微增高的平均動脈壓，降低增高的顱內(nèi)壓，以保證良好的腦灌注。

3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，又稱依達拉奉，其結(jié)構(gòu)式為：

依達拉奉分子式為C₁₀H₁₀N₂O，分子量為174.19，CAS號為89-25-8。依達拉奉目前在臨床上作為一種腦保護劑，清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，從而抑制腦細胞、血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞的氧化損傷。大鼠在缺血/缺血再灌注后靜脈給予依達拉奉，可阻止腦水腫和腦梗塞的進展，并緩解所伴隨的神經(jīng)癥狀，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。

2-莰醇的分子式為C₁₀H₁₈O，分子量154.25。2-莰醇包括(+)-2-莰醇和(-)-2-莰醇。(+)-2-莰醇和(-)-2-莰醇的結(jié)構(gòu)式如下所示。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種依達拉奉與2-莰醇藥物組合物在心臟驟停后腦復(fù)蘇中的應(yīng)用。所述依達拉奉與2-莰醇配合使用時具有增強或協(xié)同作用的效果，可以提高使用效果。

本發(fā)明中依達拉奉與2-莰醇的質(zhì)量比為10∶1～1∶2，優(yōu)選為8∶1～1∶1。質(zhì)量比進一步的優(yōu)選自8∶1或7∶1或6∶1或17∶3或21∶4或5∶1或4∶1或19∶6或3∶1或18∶7或7∶3或17∶8或2∶1或13∶7或16∶9或3∶2或14∶11或11∶9或13∶12或1∶1；再進一步的優(yōu)選為選自8∶1或4∶1或2∶1；更加進一步的優(yōu)選自4∶2或2∶1；最優(yōu)選為4∶1。

本發(fā)明中所述的2-莰醇的純度不低于96.0％，優(yōu)選地為不低于98.0％，更優(yōu)選地為不低于99.0％。

本發(fā)明中所述的2-莰醇可以為消旋的2-莰醇，也可以為(+)-2-莰醇或(-)-2-莰醇；優(yōu)選為(+)-2-莰醇或(-)-2-莰醇。所述的(+)-2-莰醇的純度不低于96.0％，優(yōu)選地為不低于98.0％，更優(yōu)選地為不低于99.0％。所述的(-)-2-莰醇的純度不低于96.0％，優(yōu)選地為不低于98.0％，更優(yōu)選地為不低于99.0％。本發(fā)明中所述的2-莰醇最優(yōu)選的為純度不低于99.0％的(+)-2-莰醇。

本發(fā)明中的藥物組合物施用方式優(yōu)選以注射劑形式給藥，包括但不限于皮內(nèi)注射、皮下注射、肌內(nèi)注射、靜脈注射、脊椎腔內(nèi)注射、動脈內(nèi)注射；優(yōu)選靜脈注射。