[發明專利]一種泛昔洛韋中間體的合成方法

無效

• 申請號: 201110229086.1
• 申請日: 2011-08-11
• 公開（公告）號: CN102924455A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 姜維平;何亮;周艷婷
• 申請（專利權）人: 重慶圣華曦藥業股份有限公司;重慶常捷醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D473/32
• 分類號: C07D473/32
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種泛昔洛韋中間體的合成方法。

背景技術

泛昔洛韋是由英國SmithKline?Beecham制藥公司開發的第二代開環核苷類抗皰疹病毒藥物，也是第一個在美國獲準用于唇皰疹和生殖器皰疹的口服藥。泛昔洛韋為嘌呤類衍生物，文獻報道的合成路線有多條，歸納起來，均是采用嘌呤衍生物作為母環，與不同的側鏈縮合，得到泛昔洛韋的基本結構，再去除母環上定位取代基或在側鏈上進一步結構修飾而得到泛昔洛韋。

泛昔洛韋合成方法最早見于專利WO8705604和EP141927，該專利描述的泛昔洛韋合成路線如下：

?在制備中間體I時，不可避免得到其7位異構體，兩者結構相近，需要采用柱層析技術分離，操作繁復，需要大量的有機溶劑。因此該方法應用于工業生產存在很大的困難。?

US5684153提供的方法與EP141927相類似，只是側鏈用碘代物代替了溴代物，仍然需要用柱層析技術分離7位異構體，所以也不適合工業化生產。

????US5066805提供了另一種方法，合成路線如下：

該方法以2-氨基-6-氯嘌呤為原料，首先氫解去氯制得2-氨基嘌呤，再與側鏈縮合制得泛昔洛韋。因為2-氨基嘌呤沒有6位取代基，空間位阻小，生成的泛昔洛韋7位異構體更多，分離更加困難，縮合收率低，所以在工業生產上是不經濟的。

US5246937使用了另一種側鏈與2-氨基-6-氯嘌呤縮合，但也會生成7位異構體，合成路線如下：

上述專利方法均采用嘌呤衍生物作為母環，與不同的側鏈縮合，不能避免7位異構體生成，因此都需要采用純化方法，增加了操作步驟，降低了產率。

WO2004110343提供了一種完全不同的方法，合成路線如下：

該方法以5-硝基尿嘧啶為起始原料，經過6步反應制得2-氨基-9-溴乙基嘌呤，可以定位生成9位嘌呤取代產物，避免7位異構體的產生。因此該專利報道的是一種較好的制備泛昔洛韋的方法。但該專利反應步驟長，總收率較低，溴代反應要用到價格昂貴的四溴化碳，且2-氨基-9-溴乙基嘌呤不穩定，會自身縮合（如下式），降低了產品純度。

發明內容

為解決上述問題，本發明在專利WO2004110343的基礎上開發了一種制備泛昔洛韋中間體的新合成方法，即以2，4-二氯-5-硝基嘧啶（化合物Ⅰ）(合成方法參見WO2004110343）為起始原料，與2-（2-氨基乙基）丙二醇縮合，由硝基的強吸電子作用，可以選擇性的取代4位氯原子，得到中間體2-{2-[(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1,3-丙二醇（化合物Ⅱ），氨解得到2-{2-[(2-氨基-5-硝基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1,3-丙二醇（化合物Ⅲ）。再進一步還原得到2-{2-[(2-氨基-5-氨基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1,3-丙二醇（化合物Ⅳ），環合得到泛昔洛韋中間體2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1,3-丙二醇（化合物Ⅴ）。該中間體通過乙酰化可以簡便的得到泛昔洛韋。合成路線如下：

本發明方法經過以下四個合成步驟：

步驟1：化合物Ⅰ縮合制備化合物Ⅱ

該步反應溶劑可以使用C1~C4的醇類溶劑，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇，以及丙酮、丁酮、乙腈，還可以使用N-取代酰胺類有機溶劑，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。反應中所用化合物Ⅰ與2-（2-氨基乙基）丙二醇的摩爾比為1:1~3，優選1:1.5~2。反應采用無機堿作為縛酸劑，如碳酸鉀、碳酸鈉。反應溫度范圍為0~80℃，優選40~60℃

步驟2：化合物Ⅱ氨解得到化合物Ⅲ

該步反應溶劑可以使用C1~C4的醇類溶劑，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇。反應溫度范圍為0~80℃，優選20~40℃。

步驟3：化合物Ⅲ還原得到化合物Ⅳ

還原反應可以采用鈀碳、Raney鎳催化氫化；優選Raney鎳。氫化溶劑為C1~C4的醇類溶劑，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇，以及乙酸乙酯、乙酸丁酯。氫化壓力為常壓至50個大氣壓，優選常壓至20個大氣壓。氫化溫度范圍為20~80℃。

步驟4：化合物Ⅳ與原甲酸三乙酯或甲酰胺環合制備化合物Ⅴ