[發明專利]一種改進的制備恩替卡韋的方法

有效

• 申請號: 201110228200.9
• 申請日: 2011-08-10
• 公開（公告）號: CN102229608A
• 公開（公告）日: 2011-11-02
• 發明（設計）人: 張磊;楊守寧;譚宙宏
• 申請（專利權）人: 上海清松制藥有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術領域

本發明涉及藥物制備方法。具體涉及一種改進的制備抗病毒藥物恩替卡韋的方法。

背景技術

恩替卡韋(Entecavir)化學名為：2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮一水合物。結構式為：

式I

分子式為C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O，分子量為295.3

恩替卡韋是環戊酰鳥苷類似物，是抗乙肝病毒的一線藥物，具有極強的抑制乙肝病毒復制、降低血清病毒DNA水平的作用，抗病毒療效優于拉米夫定。在乙肝病人病毒復制活躍、血清轉氨酶ALT持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變時療效顯著。恩替卡韋于2005年3月最先在美國上市，2006年1月在中國上市。

美國專利US5206244于1993年公布了恩替卡韋的制備方法及其作為HBV抑制劑的用途。之后，改進的制備方法公開于WO98/09964和Bioorganic&?Medicinal?Chemistry?Letters，Vol.7，No.2，pp.127-132，1997。上述文獻報道的方法均以式II化合物(R＝4-甲氧基三苯甲基)為重要中間體，先用HCl/THF/CH₃OH反應體系脫除式II化合物氨基保護基和嘌呤6位處的芐基保護基，分離出中間體式III化合物(1S，3R，4S)-9-[[2-亞甲基-4-芐氧基-3-(芐氧基)甲基]-環戊基]-鳥嘌呤，然后再用BCl3脫除式III化合物碳環上的兩個芐基保護基，共經兩步反應制得恩替卡韋。發明專利CN200710122978.5則先用HCl//THF/CH₃OH體系脫除式II化合物氨基保護基和嘌呤6位處的芐基保護基得到式III化合物，然后再用甲磺酸脫除式III化合物碳環上的兩個芐基保護基，共經兩步反應制得恩替卡韋。

式II??????????????????????式III

其中R代表4-甲氧基三苯甲基或三苯甲基，Bn代表芐基。

上述方法的不足之處：①需要兩步反應，第一步反應中間體需要通過后處理分離純化，才能進行第二步反應，反應周期較長；②產生較多廢水和廢溶劑，不利于環保；③總收率較低35～50％，不宜于工業化生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計簡便、高效、易于操作、穩定性好，易于工業化生產的制備恩替卡韋的方法。

本發明提供了一種改進的制備抗病毒藥物恩替卡韋的方法。

本發明所述的恩替卡韋的制備方法具體包括以下步驟：

式II化合物在三氯化硼二氯甲烷溶液、甲醇和水的存在下，一步反應同時脫除堿基及碳環上的所有保護基，得到恩替卡韋式I：

式II????????????????????????式I

其中R代表4-甲氧基三苯甲基或三苯甲基，Bn代表芐基。

在氮氣保護下，式II化合物溶于二氯甲烷，在-75～-80℃下加入三氯化硼的二氯甲烷溶液，再于-25～-30℃反應；然后再在-60～-65℃下加入甲醇和水，于55～60℃反應，即可得到恩替卡韋式I。

所述式II化合物與三氯化硼、甲醇和水的摩爾比例為1∶11～13∶360～420∶85～95，優選1∶12∶390∶90。

反應使用的三氯化硼的二氯甲烷溶液摩爾濃度為1mol/L(市售購得)。

本發明所使用的原料均可通過市售方便購得，起始原料式II化合物也可以參考WO98/09964、Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters，Vol.7，No.2，pp.127-132，1997和CN200810201332.0中公布的方法自行制備。

本發明方法為一步法反應制得恩替卡韋成品，操作簡便，重現性好，收率高(收率超過70％)，與原方法相比(原文獻報道收率35～50％)，收率提高近50％，純度＞99.7％，宜于工業化生產，有較大的應用價值。

具體實施方式

通過以下實施例對本發明做進一步闡述。

實施例1??(2R，3S，5S)-3-芐氧基-5-[6-芐氧基-2-[[[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(芐氧基)甲基]-環戊酮的制備