[發明專利]一種穩定的鹽酸左氧氟沙星化合物

有效

• 申請號: 201110227345.7
• 申請日: 2011-08-10
• 公開（公告）號: CN102351881A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發明（設計）人: 嚴潔;黃欣
• 申請（專利權）人: 天津市漢康醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06;A61K31/5383;A61P31/04;A61P11/00;A61P13/00;A61P15/00;A61P17/00;A61P1/00
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及鹽酸左氧氟沙星的無定型形態及其制備方法，本發明還涉及使用這種無定型形態制備質量穩定的組合物。

背景技術

氟哇諾酮類抗菌素是20世紀70年代初發展起來的一類新型抗感染藥物。目前，氟哇諾酮類藥物的全球市場規模已達到每年50億美元左右，在抗菌藥物市場中僅次于頭孢菌素類和青霉素類藥物，與大環內酯類藥物相當。2003年全球暢銷藥400強中，73個抗感染品牌藥總銷量占了12.7%，達321.94億美元.其中，氟哇諾酮類品牌藥有7個，銷量總計41.89億美元，占抗感染藥總銷量的13.01%。

抗菌藥物是全球藥品市場最大、同時也是最能盈利的類別之一。這一市場

的規模將從2001年的270億美元增加到2010年的320億美元。預計到2010年，氟哇諾酮類藥物將成為抗菌藥物市場中增長最快的一類藥物，其增長將超過目前銷路最好的頭孢菌素類藥物。據估計，在此期間將進入市場的21個新型抗菌藥物產品中，有1/3為氟哇諾酮類。氟哇諾酮類藥物中最暢銷的產品是環丙沙星和左氧氟沙星，二者占據了該類藥物全球市場的65%(約為33億美元)。左氧氟沙星具有高效、廣譜、安全等特點，是目前最具有發展前景的氟哇諾酮類藥物之一，1999年僅日本國內銷售額就達到252億日元，位居處方藥物第四位，抗感染藥物第一位，在全球得到了廣泛的應用。

左氧氟沙星最早由日本第一制藥株式會社于1994年首先研制成功并在日本上市。1995年日本第一制藥生產的左氧氟沙星原料藥和片劑獲準進入中國市場。此后，該公司投資5000萬美元和北京醫藥經濟技術開發區中心建立合資企業，由日木第一制藥提供左氧氟沙星原料藥，北京的合資企業優爾特藥業有限公司分裝生產片劑，分裝產品于1996年上市，商品名為可樂必妥，當時零售價格100片為699元人民幣，由于可樂必妥療效好，副作用小，每日僅需服用1一2次，使用方便，因此迅速在我國大城市醫院中推廣開來.銷售額也直線上升。

氟哇諾酮類抗菌藥是該類藥物的第三代產品.第一代于1962年研制成功。以萘啶酸為代表，1964年應用于臨床泌尿系感染，但因抗菌譜窄易產生耐藥性己被淘汰;第二代于1973年合成以毗呱酸、奧索利酸為代表，1979年應用于臨床，雖然比第一代抗菌活性有所提高，但血藥濃度低，神經精神癥狀的不良反應較多，現在己很少應用:1978年化學家們在哇諾酮的骨架6位上添加氟原子，7位上引入呱嗪環或其他衍生物，構成新一代含氟哇諾酮類藥.由于結構的改進，其性狀優于前兩代，療效與新一代頭飽菌素相當。據報道，其對革蘭氏陰性桿菌作用較第一、第二代強4-64倍，抗革蘭氏陽性菌的作用強8-64倍。

通用名：鹽酸左氧氟沙星

英文名：Levofloxacin?Hydrochloride?

漢語拼音：Yansuanzuoyangfushaxing?

化學名稱為：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氟代-7H-吡啶苯駢[1，2，3-de]-[1，4]苯駢噁嗪-6-羧酸鹽酸鹽

化學結構式：

分子式：C₁₈H₂0FN₃O₄·HCl·H₂O??

分子量：415.85

鹽酸左氧氟沙星的發展前景：鹽酸左氧氟沙星已經上市多年，在藥物安全性和藥代動力學方面已獲得了較多的資料。鹽酸左氧氟沙星易溶于水，其注射劑完全以水為溶媒，避免了有機溶媒的不適反應。此藥口服吸收有效，半衰期很短，在體內很快轉化。盡管其作用機制及深入機制仍有待進一步研究，但鹽酸左氧氟沙星前景看好，其臨床應用可能還將不斷擴展。

鹽酸左氧氟沙星有多種制備方法，因制備方法尤其是精制方法不同，得到無水物和水合物。在研究過程中，重復上述無水物制備的專利文獻的方法，得到的鹽酸左氧氟沙星具有多晶型現象。

本發明得到的無定型鹽酸左氧氟沙星，純度高，最大雜質小于1‰，總雜質小于2‰；穩定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯；具有良好的成型性等；制得的注射劑可見異物好。

發明內容

本發明的一個目的，公開了一種無定型鹽酸左氧氟沙星。

本發明的另一個目的，公開了無定型鹽酸左氧氟沙星的制備方法。

本發明的又一個目的，公開了包含無定型鹽酸左氧氟沙星的藥物組合物。