[發(fā)明專利]一種化合物的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110227286.3
• 申請(qǐng)日: 2011-08-09
• 公開（公告）號(hào): CN102319243A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉作家;李丹;鄭喜亮;汪勁;汪爾康
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所
• 主分類號(hào): A61K31/423
• 分類號(hào): A61K31/423;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 魏曉波;逯長(zhǎng)明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的說(shuō)是涉及2-(苯并[d]噁唑-3(2氫)-基甲基-5-((環(huán)己氨基)甲基)苯-1，4-二醇二鹽酸鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

胰腺癌是惡性程度最高的實(shí)體腫瘤之一。近年來(lái)，全球范圍內(nèi)的胰腺癌發(fā)病率有升高趨勢(shì)。在美國(guó)，其死亡率占惡性腫瘤的第四位，2008年美國(guó)新增胰腺癌37680例，死亡34290例。在我國(guó)，胰腺癌的發(fā)病率已居惡性腫瘤的第5～7位，年發(fā)病率約為511/10萬(wàn)，估計(jì)每年新增5～6萬(wàn)例。據(jù)報(bào)道，胰腺癌確診后1年生存率約12％，5年生存率小于4％，手術(shù)后的5年生存率只在12％～20％之間，且其發(fā)病率與死亡率十分接近(0.99∶1)。目前，手術(shù)治療是胰腺癌最有效的治療方法，但由于胰腺癌起病隱匿，發(fā)展快，向周圍侵襲轉(zhuǎn)移早，且缺乏早期診斷手段，因而就診時(shí)大多數(shù)病例已屬中晚期，錯(cuò)失了根治性手術(shù)時(shí)機(jī)，中位生存期僅3～4個(gè)月，故目前仍有70～80％的病人必須通過(guò)非手術(shù)治療來(lái)改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期。

2-(苯并[d]噁唑-3(2氫)-基甲基-5-((環(huán)己氨基)甲基)苯-1，4-二醇二鹽酸鹽，英文名為2-(1，3-benzoxazol-3(2H)-ylmethyl)-5-((cyclohexylamino)methyl)-1，4-benzenediol，dihydrochloride，分子式為C₂₁H₂₈Cl₂N₂O₃，分子量427.0，為白色針狀晶體，熔點(diǎn)286～288℃，不易溶于水，易溶于二甲基亞砜等有機(jī)溶劑，結(jié)構(gòu)式如下：

然而，目前還未見其在制備抗腫瘤藥物方面相關(guān)研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種化合物的新應(yīng)用，即2-(苯并[d]噁唑-3(2氫)-基甲基-5-((環(huán)己氨基)甲基)苯-1，4-二醇二鹽酸鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，2-(苯并[d]噁唑-3(2氫)-基甲基-5-((環(huán)己氨基)甲基)苯-1，4-二醇二鹽酸鹽可通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞的凋亡以實(shí)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用，不同劑量2-(苯并[d]噁唑-3(2氫)-基甲基-5-((環(huán)己氨基)甲基)苯-1，4-二醇二鹽酸鹽對(duì)k-ras突變激活型胰腺癌細(xì)胞株CFPAC-1和MiaPaCa-2(Ras^G12V)和野生型胰腺癌細(xì)胞株BxPC-3(Ras^WT)均有較好的生長(zhǎng)抑制作用。同時(shí)，其對(duì)人正常細(xì)胞HEK-293和HL-7702生長(zhǎng)無(wú)毒性或有較低的毒性。因此本發(fā)明提供了2-(苯并[d]噁唑-3(2氫)-基甲基-5-((環(huán)己氨基)甲基)苯-1，4-二醇二鹽酸鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其中，所述腫瘤具體為胰腺癌。

當(dāng)前胰腺癌的治療主要是采用吉西他濱和以吉西他濱為主的聯(lián)合用藥方案，但療效并不能令臨床醫(yī)生滿意，而且吉西他濱對(duì)人體正常細(xì)胞毒性較大。本發(fā)明通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與臨床用藥吉西他濱相比，本發(fā)明所述2-(苯并[d]噁唑-3(2氫)-基甲基-5-((環(huán)己氨基)甲基)苯-1，4-二醇二鹽酸鹽對(duì)k-ras突變激活型人胰腺癌細(xì)胞CFPAC-1、MiaPaCa-2和BxPC-3的抑制作用更加明顯，但對(duì)人體正常細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用較弱，無(wú)毒或僅有較低毒性，能夠更好地應(yīng)用在制備抗胰腺癌的藥物中。并且與臨床用藥吉西他濱通過(guò)細(xì)胞周期阻滯來(lái)實(shí)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用的藥物作用機(jī)制不同，本發(fā)明所述2-(苯并[d]噁唑-3(2氫)-基甲基-5-((環(huán)己氨基)甲基)苯-1，4-二醇二鹽酸鹽抑制胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用是通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)的。

本發(fā)明所述2-(苯并[d]噁唑-3(2氫)-基甲基-5-((環(huán)己氨基)甲基)苯-1，4-二醇二鹽酸鹽是一種藥物活性成分，按照常規(guī)的制劑工藝，可以以其為主要活性組分，加入常規(guī)的賦形劑、調(diào)味劑、崩解劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、粘合劑、溶劑、增稠劑、增溶劑等藥物輔料，制成任何一種適合臨床上使用的劑型。因此本發(fā)明還提供了一種抗腫瘤藥物制劑，包括治療有效量的2-(苯并[d]噁唑-3(2氫)-基甲基-5-((環(huán)己氨基)甲基)苯-1，4-二醇二鹽酸鹽和藥學(xué)上可接受的輔料。