[發明專利]L-肉堿和葡萄糖治療心血管疾病的應用

有效

• 申請號: 201110226409.1
• 申請日: 2005-06-21
• 公開（公告）號: CN102349923A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發明（設計）人: A·科沃里奇
• 申請（專利權）人: 希格馬托制藥工業公司
• 主分類號: A61K31/7004
• 分類號: A61K31/7004;A61K31/205;A61P9/10
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 唐曉峰

本申請是專利申請號為200580023475.1的發明專利申請的分案申請。

本發明涉及L-肉堿和葡萄糖作為藥物的聯合應用，所述藥物可以用于減少由急性心肌梗塞造成的死亡數，減少梗塞患者處于醫院的重癥監護下的天數，和減少梗塞后心力衰竭的發作次數。

必須將要施用的L-肉堿的日劑量溶解在2個或3個500ml瓶的5％葡萄糖溶液中，并靜脈內地施用。重要的是，根據本發明的聯合治療，應當在發生急性心肌梗塞癥狀僅幾小時內開始，以9克的初始劑量持續5天，此后應當繼續治療，每天用4克劑量的單獨的L-肉堿，經口施用。

梗塞后心力衰竭是由于心臟不能泵出足以滿足各組織的代謝需要的量的血液。

急性心肌梗塞(AMI)會造成形態功能改變，后者經常誘發進行性左心室擴張(“心室重塑”現象)。

可以將AMI后的心室擴張視作總體代償機制，其目的在于，在存在射血分數減少的情況下，維持充足的心輸出量。

心室擴張的程度，是AMI患者的最重要的預后指標。

具有相對更大的心室容積的患者，處于更大的未來心臟事件的危險(Circulation?1987；76：44-51)。

因此，從臨床-預后的觀點看，梗塞后的心室重塑現象的限制是很重要的(Circulation?1994；89：68-75)。該現象的限制，可以通過兩種機理來實現：(a)通過早期心肌再灌注，限制梗塞區域的范圍(它是將來的擴張的主要決定因素)(Circulation?1989；79：441-444)，和/或(b)通過施用ACE抑制劑，減少壁應力和由此減輕未參與梗塞過程的心肌區域的進行性擴張。

當血栓性梗阻向全面的、永久的血管閉塞的方向迅速演變時，所致的灌注的缺乏，會在僅僅幾小時的時間內，導致心肌細胞壞死，并從而導致梗塞。即時的和長期的預后取決于一系列因素，其中最重要的是壞死區域的大小和由此引起的早期和晚期并發癥。因此，顯然地，現代急性梗塞治療的首要目的是，減小梗塞區域的大小。該目的經常通過再灌注操作來實現，無論是藥理學的(血栓溶解劑)、機械的(PTCA)例如血管成形術，還是手術的(搭橋)。一般而言，再灌注越早且越有效，壞死區域越將小。后者也受其它因素的影響，盡管程度較小，其中的第一個因素是心肌氧耗量，其取決于心率、心肌收縮力和壁張力。那么，根本重要的是所有能減少心臟工作負荷、而同時維持足夠的循環輸出的那些措施，無論是藥理學的還是其它的。

在由急性心肌梗塞導致死亡的所有患者中，超過一半是在最初幾小時內死亡。

已經知道用于治療心力衰竭和急性心肌梗塞的藥物。

β-受體阻斷劑是具有抗心律失常性質的藥物，如果在梗塞發作的早期使用，明顯地更具活性。

硝基衍生物(Nitroderivative)是通常通過靜脈輸注施用的藥物，用于通過對心外膜血管的血管擴張，改善心肌灌注。

硝普鈉是對小動脈和靜脈區發揮雙重作用的藥物。該化合物會產生冠脈和腎臟的血管擴張，從而增強心肌灌注和利尿。

L-肉堿是一種已知的化合物，其制備方法描述于US?4,254,053。

已經知道L-肉堿和葡萄糖的聯合應用。

US?4,320,145描述了含有L-肉堿的葡萄糖溶液，其可以用于促進葡萄糖的肌肉吸收，從而預防過量的胰島素分泌。

還知道L-肉堿在治療心臟病中的應用。

在Drugs?Exp.Clin.Res?1992；18(8)：355-65中，描述了L-肉堿在梗塞患者中的應用，其中在患者已經出院后，開始L-肉堿的口服治療。

在Eur?Heart?J.1989?Jun；10(6)：502-8中，描述了L-肉堿在梗塞患者中的應用，其中評價了L-肉堿的抗心律失常和代謝作用。在該研究中，據報道在L-肉堿治療組和安慰劑治療組中各有2例死亡。

在J.Am.Coll.Cardiol?1995?Aug；26(2)：380-7中，描述了L-肉堿在梗塞患者中的延長應用，和它在開始治療后3、6和12個月時對左心室容積的影響。在該研究中，在梗塞24小時內施用L-肉堿，死亡率評價表明，在整個住院治療階段，治療組中有11名患者死亡，而對照組有14名。在測試的兩組中觀察到的死亡數的差異的非顯著性是明顯的。

在Am.Heart?J.2000?Feb；139(2?Pt?3)：S115-9(它是心臟病學領域關于L-肉堿的代謝作用的綜述)中報道了L-肉堿是有效的，因為它對脂類和碳水化合物代謝具有代謝作用。