[發(fā)明專(zhuān)利]制備6,7-脫氫-17β-烴酰氧基諾龍的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110226389.8
• 申請(qǐng)日: 2011-08-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102391341A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-03-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙學(xué)清;陳忠;肖麗華;王娟;魏忠有;傅慧玲
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 福建省微生物研究所
• 主分類(lèi)號(hào): C07J1/00
• 分類(lèi)號(hào): C07J1/00
• 代理公司: 福州元?jiǎng)?chuàng)專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學(xué)俊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物中間體的一種制備方法，更具體的說(shuō)是抗癌藥物氟維司群中間體的制備方法。?

背景技術(shù)

氟維司群（Fulvestrant；反應(yīng)式1：結(jié)構(gòu)式5）的商品名為Faslodex，是一類(lèi)新的雌激素受體拮抗劑—雌激素受體下調(diào)劑類(lèi)抗乳腺癌治療藥物（J.?R.?Evans,?et?al.?US?Patent?6774122,?Sept.?6,?2001）。文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)氟維司群合成方法中最有應(yīng)用價(jià)值的合成路線如圖1：第一關(guān)鍵是將諾龍的6,7位脫氫得到6,7-脫氫-17β-烴酰氧基諾龍（圖1：結(jié)構(gòu)式6）(馬建標(biāo)等，化學(xué)通報(bào)，1987，42；馬建標(biāo)等，藥學(xué)學(xué)報(bào)，1990,?25：?18-23）；第二關(guān)鍵是在7a-位引入長(zhǎng)碳連（R.?Stevenson,?et?al.?CN?1479746,?2001-10-9）。在第一關(guān)鍵諾龍的6,7-位脫氫步驟中，諾龍經(jīng)醋酐將3-酮羰基轉(zhuǎn)變成醋酸烯酯，再加溴并以碳酸鋰消除得到6,7-位脫氫-17β-烴酰氧基諾龍。但是此法存在諸多問(wèn)題：在甾體母核溴化的位置不易控制，副產(chǎn)物較多，而且產(chǎn)率普遍不高（40~50%），也不穩(wěn)定。

反應(yīng)式1：已報(bào)道的氟維司群合成路線

經(jīng)典的甾體6,7-位脫氫試劑是對(duì)苯醌（E.?J.?Agnello,?et?al.?J.?Am.?Chem.?Soc.,?1960,?82:?4293-4299;?J.?C.?Orr,?et?al.?J.?Org.?Chem.?1970,?35:?1126-1129;?B.?Beyer,?et?al.?Steroids.?1980,?35:?481-488），但采用對(duì)苯醌進(jìn)行甾體6,7-位的脫氫收率低，尤其對(duì)沒(méi)有19位甲基時(shí)的甾體，其1,2-位脫氫副產(chǎn)物多，這給分離純化帶來(lái)嚴(yán)重困難。

1995年Evans報(bào)道了酮羰基的的一種a，β位（也即酮的1，2位）脫氫方法：先將酮羰基轉(zhuǎn)變?nèi)ó惐┕璧南┐济眩僖韵跛徕?IV)二銨氧化脫氫，高收率得a,β-不飽和酮（P.?A.?Evans,?et?al,?Tetrahedron?Lett.,?1995,?36:?3985-399）。

由于沒(méi)有市售的通式1化合物，因此需要參照文獻(xiàn)方法自行制備，反應(yīng)式如下：

反應(yīng)式2：制備3-三（異丙基）硅氧基-17β-烴酰氧基-3,5-雌甾二烯

（1）諾龍的17β-羥基成酯的制備可參照制備手冊(cè)（王葆仁，有機(jī)合成反應(yīng)，P784-802，人民出版社）中的文獻(xiàn)，在有機(jī)堿如：在三乙胺、吡啶或二丙基乙胺存在的條件下，以諾龍為起始原料，以二氯甲烷作為溶劑，在室溫下與酰氯RCOCl或酸酐(RCO)₂O反應(yīng)，生成通式9的-17β-烴酰氧基諾龍，收率95%，其中R為1-4碳的直鏈脂肪烴為優(yōu)，以便于最后以堿水解除去這個(gè)羥基的酯保護(hù)基。

（2）將酮羰基轉(zhuǎn)變成硅烯醇醚，已有很多文獻(xiàn)報(bào)道的方法(M.?T.?Reetz,?et?al.?Org.?Syn.,?1990,?Coll.?Vol.?7:?424;?M.?Smietance,?et?al.?Org.?Lett.,?2001,?3:?1037-1039;?S.?A.?Kozmin,?Org.?Syn.,?2004,?Coll.?Vol.?10:?301-307;?N.?Van?Draanen,?et?al.?J.?Org.?Chem.,?1991,?56:?2499-2506)。?我們參照文獻(xiàn)，將通式9的化合物溶于四氫呋喃（THF）溶劑，于-30?℃下加入NaHMDS?(六甲基二硅銨基鈉)的四氫呋喃溶液，攪拌1小時(shí)后，再控制在-30?℃下加入三異丙基氯硅烷（ⁱPr₃SiCl），最后在室溫下反應(yīng)1.5小時(shí)，加飽和NaHCO₃溶液洗滌，蒸去石油醚，濃縮得亮黃色油狀物，加入少許異丙醚，3-三（異丙基）硅氧基-17β-烴酰氧基-3,5-雌甾二烯（通式1）的化合物，收率91%。

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發(fā)明內(nèi)容