[發明專利]一種羧甲基殼聚糖載藥微球及其制備方法

無效

• 申請號: 201110226249.0
• 申請日: 2011-08-09
• 公開（公告）號: CN102274192A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發明（設計）人: 肖傳實;魏麗喬;許并社;劉常盛;王婧
• 申請（專利權）人: 山西醫科大學第一醫院
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/36
• 代理公司: 太原科衛專利事務所(普通合伙) 14100
• 代理人: 戎文華

技術領域

本發明與藥物載體及其制備方法有關，更詳而言，是一種羧甲基殼聚糖納米載藥微球及其制備方法。

背景技術

殼聚糖現在已經被廣泛用作藥物載體和醫用輔助材料，主要是因為其具有粘附性高，生物相容性好，無毒副作用。但殼聚糖僅能溶于酸性環境下，因而不適合在中性或堿性條件下包覆藥物。羧甲基殼聚糖是一種水溶性殼聚糖衍生物，因其也具有良好的生物相容性、無毒性和可生物降解性而在醫學領域逐漸受到重視。本發明中采用羧甲基殼聚糖作為載體材料，可以在較寬的pH范圍內對藥物進行包覆，尤其適用于具有生物活性的，對pH較為敏感的藥物。

載藥微球是用高分子材料或者其他單體制備的球形高分子微球。載藥微球能夠有效延長藥物在人體內的循環半衰期，起到靶向給藥，藥物緩釋的功能。可以減少用藥頻率，保持穩定、持久的效果。

在現有公開報道的藥物載體文獻中，公開號為CN1846788A公開了“一種羧甲基殼聚糖納米粒的制備方法”，該方法利用三聚磷酸鈉或者CaCl₂作為交聯劑直接在溶液中制備納米粒，使得羧甲基殼聚糖納米粒的制備方法在中性條件下進行，條件溫和，適用于敏感大分子類的載體；但單純的離子交聯法包覆效果不穩定，使羧甲基殼聚糖微球的載藥量受到限制。

公開號為CN101215384A公開了一種“一次或二次交聯的方法制備殼聚糖微球交聯樹脂”用醛類進行交聯，并用于包裹固體吸附劑。該方法主要采用重復加入交聯劑的方法進行二次交聯，使復合微球的報復牢固性得到提高。但交聯反應首先是在酸性，然后保持在堿性環境下進行。如果所需載的藥物對pH較敏感時，則會造成藥物的是失效。

公開號為CN1698900A公開了一種尺寸均一，包埋率高，藥物活性保持率高的殼聚糖載藥微球及其制備方法，采用了離子凝膠交聯和化學交聯二次交聯的方法，保證了藥物包埋率。通過微孔膜將水相壓入油相中，并二次交聯。由于殼聚糖只溶于酸性溶液中，對于不耐酸的藥物，該方法會破壞藥物的功效，并且，要借助微孔膜，操作復雜。

發明內容

本發明基于殼聚糖生物相容性好，無毒副作用的特點，將其應用于藥物載體的制備中，但是殼聚糖只溶于低濃度的無機酸或有機酸溶液中，使其一部分對酸不穩定的藥物在該環境中無法穩定存在，因而無法包載藥物，針對現有殼聚糖制備藥物載體的這種不足，本發明使用水溶性羧甲基殼聚糖制備藥物載體，使得大分子類藥物不受酸性所破壞，以此實現本發明要提供的一種羧甲基殼聚糖載藥納米微球及其制備方法。

為了實現上述目的，本發明所采取的一種羧甲基殼聚糖載藥納米微球的組成及其含量按重量份如下：

羧甲基殼聚糖??????????????????????10～50份；

藥物??????????????????????????????????1～20份；

氯化鈣???????????????????????????????1～10份；

戊二醛???????????????????????????????10～20份。

在上述載藥納米微球的技術方案中，所述藥物是具有生物活性的，對pH敏感的醫用藥物；所述納米是小于一微米單位級。

本發明所采取的一種用于羧甲基殼聚糖納米載藥微球的制備方法，該方法包括下列步驟：

（1）配制0.001～0.01kg/L的羧甲基殼聚糖水溶液；

（2）將藥物加入到羧甲基殼聚糖溶液中，攪拌均勻；

（3）緩慢加入0.001～0.01kg/L氯化鈣溶液，在轉速2000～5000轉/分鐘攪拌，進行第一次離子交聯預包覆處理，交聯時間為0.5～2h；

（4）將表面活性劑以1:80～180的體積比，加入到與水不互溶的油性成分中，攪拌均勻作為油相混合物；

（5）將步驟（2）預包覆處理的混合溶液以1:40～150加入到步驟（4）制備好的油相混合物中，采用剪切儀以8000～20000轉/分鐘快速剪切攪拌，形成油包水型混合物，剪切攪拌10～30分鐘后，加入濃度為5～20%戊二醛進行第二次固化交聯反應，得到包覆有藥物的羧甲基殼聚糖微球產物；

（6）將混合物在10000～20000轉/分鐘的離心機轉速下離心分離，下層沉淀分別用石油醚或乙醇溶劑清洗3～5次，蒸餾水洗滌2～4次，在20～40℃中真空干燥，制得一種羧甲基殼聚糖納米載藥微球。