[發明專利]一種2-氨基吡啶類化合物合成方法

無效

• 申請號: 201110224788.0
• 申請日: 2011-08-08
• 公開（公告）號: CN102276526A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發明（設計）人: 懂德文;信曉慶;梁永久;張睿;向德軒;劉緒;王自坤;楊繼明
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: C07D213/85
• 分類號: C07D213/85;C07D213/803;C07D213/80
• 代理公司: 長春菁華專利商標代理事務所 22210
• 代理人: 陶尊新

技術領域

本發明涉及一種2-氨基吡啶類化合物合成方法，以2，4-戊二烯腈類化合物作為五碳合成子，與氨類化合物經[5C+1N]成環策略一步合成2-氨基吡啶類化合物，屬于有機合成技術領域。

背景技術

2-氨基吡啶類化合物是重要的有機和醫藥中間體，能夠用于合成多種精細化工及醫藥產品。例如，2-氨基6-甲基吡啶可用來制造染料和照相顯影劑；2-氨基-4-喹啉基-1，4-二氫吡啶類化合物是一種治療心血管疾病的藥物；2-氨基-5-溴吡啶用于合成磷脂酰肌醇PI3激酶抑制劑、氨基吡啶衍生物選擇性多巴胺D3受體激動劑，以及合成咪唑并[1，2-a]吡啶化合物VEGFR-2抑制劑等藥物，還能夠用來治療自身免疫病、炎癥疾病、心腦血管疾病、神經退行性疾病、過敏癥等多種疾?。?-氨基吡啶-3-甲醇是合成抗抑郁藥米氮平的中間體，此外，以2-氨基吡啶-3-甲醇及其衍生物為有效成分的一氧化氮(NO)合成酶抑制劑能夠抑制NO合成過多介導的免疫損傷，在治療敗血癥休克、慢性類風濕關節炎，糖尿病等疾病方面發揮重要作用。

現有合成2-氨基吡啶類化合物的方法主要有以下兩類：

一、修飾吡啶環

具體有以下四種方案：

1)吡啶與氨基鈉進行氨化反應合成(US4386209)；

2)由鹵代吡啶在鈀碳(Org.Lett.2001，3，2729-2732.)或銅鹽(Tetrahedron?Lett.2001，42，3251-3254.)等的催化作用下通過氨解反應合成；

3)吡啶經雙氧水氧化，再由發煙硝酸硝化成硝基氧化吡啶，再進行還原反應得到氨基吡啶(Synth.Commun.2002，32，1681-1683.)；

4)以氰基吡啶為原料經過催化水解、霍夫曼降解得到氨基吡啶(應用化學，2004，21，530-531.)。

然而，上述方案原料不易得、催化劑成本高、反應步驟繁雜、反應條件苛刻、污染環境嚴重、收率不高。

二、直接構建帶有氨基取代的吡啶類化合物及其衍生物

例如，由含有氰基的二硫縮烯酮合成一種類型取代的2-氨基吡啶類化合物(J.Org.Chem.2008，73，2442-2445)。

該方法降低了催化劑成本，減輕了污染，反應條件溫和，提高了收率，但是，依舊存在原料不易得、反應步驟繁雜問題，并且，取代基少、取代位置特定、原子不經濟性。

發明內容

本發明的目的在于，在2-氨基吡啶類化合物的制備中，在降低催化劑成本、減輕污染，反應條件溫和、提高收率的同時，使得選用易得原料、簡化合成環節、減輕副反應，我們發明了一種2-氨基吡啶類化合物合成方法。

本發明其特征在于，向溶劑中加入1.0∶1.0～2.5摩爾比例的2，4-戊二烯腈類化合物和氨類化合物，形成反應混合物，在攪拌反應混合物的過程中加入底物的0～250％摩爾倍數的堿，之后在室溫～150℃溫度下攪拌3～24小時，得到產物2-氨基吡啶類化合物，反應式如下：

本發明的積極效果在于，在本發明之合成方法中，采用2，4-戊二烯腈類化合物作為五碳合成子，與氨類化合物經[5C+1N]一步構建吡啶環，合成出包括部分取代或者全取代在內的各種取代的2-氨基吡啶類化合物。該方法采用堿作為催化劑，降低催化劑成本、減輕污染；反應條件溫和，在較低溫度、較短時間完成合成；提高收率，產率視不同反應在58～81％之間；原料易得，反應物為2，4-戊二烯腈類化合物和氨類化合物；合成環節簡化，經過一個步驟即完成合成；副反應輕，取代基多、適用范圍寬，合成產物2-氨基吡啶類化合物其通式為：

其中，R¹為氰基、酯基；R²為氫、苯基以及在苯環上連有氟、氯、溴、碘、氨基、羥基、烷氧基、硝基；R³為氫、烷基；R⁴為苯基以及在苯環上連有氟、氯、溴、碘、氨基、羥基、烷氧基、硝基。

具體實施方式

向溶劑中加入1.0∶1.0～2.5摩爾比例的2，4-戊二烯腈類化合物和氨類化合物，形成反應混合物，在攪拌反應混合物的過程中加入底物的0～250％摩爾倍數的堿，在室溫～150℃溫度下攪拌3～24小時，得到產物2-氨基吡啶類化合物，反應式如下：