[發明專利]埃索美拉唑鈉半水化合物

有效

• 申請號: 201110224730.6
• 申請日: 2011-08-08
• 公開（公告）號: CN102321072A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: 嚴潔;黃欣
• 申請（專利權）人: 天津市漢康醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及埃索美拉唑鈉半水化合物及其制備方法，本發明還涉及使用這種水合物的組合物制造治療胃食管反流疾病的非糜爛性胃食管反流引起的胃部灼熱感、糜爛性食管炎藥物中的應用。

背景技術

酸相關性疾病的藥物治療，于20世紀70年代首先推出的第1個H2受體拮抗劑西咪替丁，又于上世紀的80年代研究發現了質子泵抑制劑，明顯改變了酸相關性疾病如消化性潰瘍(包括應激性潰瘍)、胃食管反流病(包括反流性食管炎)、胃泌素瘤、部分功能性消化不良等的臨床療效，使該類疾病的控制率達到了從未有的效果。特別是質子泵抑制劑，由于它的作用部位，是胃黏膜壁細胞分泌胃酸的最后步驟質子泵，使任何刺激引起的胃酸分泌均被阻斷，所以抑酸作用更強，治療酸相關性疾病的療效更為突出。目前，臨床上常用的第1代質子泵抑制劑，有奧美拉唑、蘭索拉唑、潘妥拉唑等，最近研發面市的第2代制劑有雷貝拉唑、埃索美拉唑(nexium)，所有這些質子泵抑制劑對酸相關性疾病的治療，經臨床廣泛應用，均認為療效顯著，安全可靠，服用方便。

埃索美拉唑是奧美拉唑的S異構體,先前的臨床試驗顯示埃索美拉唑較其它質子泵抑制劑具有更強更持久的24小時胃酸抑制作用。同時埃索美拉唑的代謝個體差異更小。臨床試驗顯示在治愈食管炎和緩解反流癥狀方面使用推薦劑量的埃索美拉唑要優于奧美拉唑和蘭索拉唑。埃索美拉唑片劑已經被批準用于治療胃食管反流病和與抗生素合并使用于幽門螺桿菌根除治療。埃索美拉唑的鎂鹽、鈉鹽已應用于臨床。

埃索美拉唑鈉是第一個發展為異構體的質子泵抑制劑劑，注射用埃索美拉唑鈉于2005年3月被FDA批準用于治療口服療法不適用時，反流性食管炎的替代劑型。研究顯示了每日一次埃索美拉唑靜脈注射對治療糜爛性食管炎具有與口服同樣良好療效。

埃索美拉唑鈉，分子式：C₁₇H₁₈N₃NaO₃S，結構式如下：

埃索美拉唑鈉結構式

埃索美拉唑鈉有多種晶型：如WO2008/149204A1，WO2003/89408A2，WO2006/1753A1，WO2009/47775A2，WO2010/3974A2，WO2007013743，WO2008/152462，WO2009/40825，?EP1515963A2，WO2006001755?A1，WO9828294?A1，US20070259921等等，公開了眾多不同的晶型。

在研究過程中，重復上述專利文獻的方法，得到的埃索美拉唑鈉雜質個數較多，雜質總量較高，光學純度低。本發明得到的埃索美拉唑鈉，含有半個結晶水，具有的優點：化學純度高，最大雜質小于1‰，光學純度高；穩定性好，尤其是對濕的穩定性好。

發明內容

本發明的一個目的，公開了一種埃索美拉唑鈉半水化合物。

本發明的另一個目的，公開了埃索美拉唑鈉半水化合物的制備方法。

本發明的又一個目的，公開了包含埃索美拉唑鈉半水化合物的藥物組合物。

本發明還公開了埃索美拉唑鈉半水化合物在制造治療胃食管反流疾病的非糜爛性胃食管反流引起的胃部灼熱感、糜爛性食管炎藥物中的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明提供了一種埃索美拉唑鈉半水合物（式Ⅰ所示），

????????????????????????????????（Ⅰ）

卡爾費休法（Karl?Fischer法）是一種測定物質中水分的各類化學方法中，對水最為專一、最為準確的方法，已被列為許多物質中水分測定的標準方法，尤其是有機化合物，結果可靠。經6個批次測定，所述的發明化合物含有的水分在2.31%—2.46%?(重量百分比)之間。埃索美拉唑鈉半水化合物中水的理論含量為2.39%，可以認定發明化合物含有兩個半結晶水。

。

該埃索美拉唑鈉半水化合物晶體，采用D/Max-2500.9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu?Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，見圖1。