[發(fā)明專利]MEK的雜環(huán)抑制劑及其使用方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110224237.4
• 申請日: 2006-05-17
• 公開（公告）號: CN102304086A
• 公開（公告）日: 2012-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: A·L·馬洛;E·華萊士;徐廷法;J·P·利西卡圖斯;楊鴻云;J·布萊克;R·A·斯托里;R·J·布思;J·D·皮泰姆;J·倫納德;M·R·菲爾丁
• 申請（專利權(quán)）人: 陣列生物制藥公司;阿斯利康公司
• 主分類號: C07D213/82
• 分類號: C07D213/82;A61K31/4412;A61P35/00;A61P17/06;A61P29/00
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 張曉威

1.一種具有式V的化合物：

或其藥學可接受的鹽，其中：

R³為HOCH₂CH₂O或(S)-MeCH(OH)CH₂O；且

R⁹為H、CH₃、F或Cl，

條件是當R⁹為Cl時，則R³不能為HOCH₂CH₂O。

2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自：

2-(2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；

(S)-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N-(2-羥基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；

2-(2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N-(2-羥基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；

(S)-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N-(2-羥基丙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-氟-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；

(S)-5-氟-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N-(2-羥基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；和

(S)-5-氯-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N-(2-羥基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其用作藥物。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其用作用于治療過度增殖性疾病或炎性病癥的藥物。

5.權(quán)利要求1或2的化合物在制備用于治療過度增殖性疾病或炎性病癥的藥物中的用途。

6.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1或2的化合物以及藥學可接受的載體。

7.一種制備其中R⁹為Me的權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括：

(a)將具有式105的化合物溴化，

其中R為烷基，以提供化合物106

(b)在鈀催化劑和配體的存在下，并任選地在堿的存在下，將化合物106與Zn(Me)₂反應(yīng)，以提供化合物107

(c)在酰胺堿的存在下，將化合物107與具有下式的苯胺反應(yīng)，

以提供化合物108

(d)任選地在堿性條件下水解化合物108，以提供化合物109

(e)在偶聯(lián)試劑或酰胺堿的存在下，將化合物108或化合物109與其中R³如權(quán)利要求1中所定義的R³NH₂反應(yīng)，以提供所述權(quán)利要求1的化合物。

8.一種制備其中R⁹為Cl的權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括：

(a)在酰胺堿的存在下，將式112的化合物

與具有下式的苯胺反應(yīng)，

以提供化合物117

(b)將化合物117氯化，以提供化合物118

(c)任選地水解化合物118，以提供化合物118A

(d)在偶聯(lián)試劑或酰胺堿的存在下，將化合物118或118A與(S)-MeCH(OH)CH₂ONH₂或HOCH₂CH₂ONH₂反應(yīng)，以提供所述權(quán)利要求1的化合物。