[發明專利]一種紫杉醇的羥丙基環糊精包合物的制備方法

無效

• 申請號: 201110217848.6
• 申請日: 2011-08-01
• 公開（公告）號: CN102266568A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發明（設計）人: 刁國旺;范健;陳銘;張旺
• 申請（專利權）人: 揚州大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 揚州市錦江專利事務所 32106
• 代理人: 江平

技術領域

本發明屬于超分子包合技術領域水溶性藥物的制備技術領域。

背景技術

紫杉醇（Paclitaxel）是一復雜的二萜類化合物，分子式：C₄₇H₅₁NO₁₄，分子量：853.918，白色晶體。在pH4～8范圍內紫杉醇比較穩定，堿性條件下很快分解，酸性條件下比較穩定。紫杉醇從紫杉樹皮中分離提取到的一種天然抗腫瘤物質。紫杉醇獨特的抗癌活性機制在于它屬于有絲分裂抑制劑或紡錘體毒素，不但能抑制細胞的有絲分裂、紡錘體和紡錘絲的形成，從而阻止癌細胞的繁殖，而且能通過誘導和促進微管蛋白的聚合和裝配，阻止微管發生解聚,使微管穩定，因而對于許多耐常規化療藥物的腫瘤有活性，應用前景十分廣闊。但是，紫杉醇在室溫下很難溶于水及許多藥用溶媒，在水中溶解度僅為0.006?mg·mL^-1，口服難以吸收，通常使用靜脈注射給藥。目前臨床上使用的紫杉醇制劑主要是以聚氧乙烯蓖麻油(CrEL)與無水乙醇(50:50，V/V)混合作為溶媒，制成針劑。由于該制劑中CrEL的用量較大，靜脈滴注后會出現嚴重的過敏反應，因此在給藥前，病人需要預用皮質類激素及抗組胺藥以減輕過敏反應。以CrEL-無水乙醇作為溶媒的紫杉醇制劑在使用時必須稀釋至0.3-1.2mg/ml滴注，但該稀釋液只能在12-24h內保持穩定。

作為第二代超分子主體化合物——環糊精(Cyclodextrins，簡為CDs)，是由6個以上D-吡喃葡萄糖單元以а-1,4鍵合的一類環狀低聚糖，根據其所含葡萄糖單元數目的不同，可分為а-CD，β-CD和γ-CD等，其中又以β-環糊精（β-CD）產量最高，價格最便宜，應用最廣泛。環糊精類化合物的特點是都具有一定尺寸的疏水性空腔，因此可以有選擇性地包合多類客體分子而形成超分子化合物。由于它的獨特結構，使得環糊精的理論研究和實際應用都獲得迅速發展。在工業、農業、食品、醫藥、分離技術和環境保護等方面都有重要用途。

β-環糊精獨特的籠狀結構可以包合藥物分子形成包合物，此時藥物分子被包含于β-CD分子空腔中，具有很高的分散度，同時由于β-CD外部多羥基的親水性，使包合物具有良好的可潤濕性，從而達到對難溶性藥物的增溶效果。由于β-CD自身溶解度較低，常常在其邊緣引入修飾基團改善其溶解度，以擴大其應用范圍。在眾多的環糊精衍生物中羥丙基-????????????????????????????????????????????????-環糊精（HP--CD）被認為是最有用的環糊精衍生物之一，是美國食品和藥物管理局(Food?and?Drug?Аdministration，FDА)批準的第一個可供靜脈注射的-CD衍生物，具有毒性低、溶血性低和水溶性好的特點。HP--CD是-CD與1,2-環氧丙烷縮合而成的親水性衍生物。通過對-CD的羥丙基化，破壞其分子內氫鍵，使其水溶性顯著提高。-CD的水溶性在室溫下約為1.85％(w/v)，而HP--CD則易溶于水，室溫下溶解度>50％(w/v)，甚至可以高達75％(w/v)以上，當其濃度<40％(w/v)，流動性好，不粘稠。高的水溶性和分子柔性，使得HP--CD能很好地與藥物分子包合形成非共價復合物，因此可以提高藥物的穩定性、水溶性，降低藥物的揮發性，控制藥物釋放速率，掩蓋不良氣味等。另外這種包合材料具有腎毒性低、溶血作用小、局部刺激性輕微等特點,?這使難溶性藥物制成注射劑成為可能。

目前，紫杉醇-羥丙基--環糊精包合物的制備方法已有報道，主要是采用混合溶劑法進行包合反應。其制備方法：紫杉醇與環糊精的質量比為1:10~150，在環糊精水溶液中滴加紫杉醇的乙醇溶液，體系溶解后以0.2～0.4?μｍ微孔濾膜過濾，濾液減壓除乙醇，減壓除水，冷凍干燥，得到固體包合物，或減壓除乙醇后得到液體包合物，其中乙醇含量小于2％。

現有技術的缺陷是：

1、制備過程中，為了使藥物盡可能的被包裹在環糊精的空腔中，主體化合物的用量往往遠大于藥物的用量(質量比10~150：1)，導致最終產品中含有大量的主體化合物，無法保證包合物的純度，為下一步藥物濃度的確定造成影響，同時也是對原料的浪費。