[發(fā)明專利]一種紫杉醇的羥丙基環(huán)糊精包合物的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110217848.6
• 申請(qǐng)日: 2011-08-01
• 公開（公告）號(hào): CN102266568A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 刁國旺;范健;陳銘;張旺
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 揚(yáng)州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/48
• 分類號(hào): A61K47/48;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 揚(yáng)州市錦江專利事務(wù)所 32106
• 代理人: 江平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于超分子包合技術(shù)領(lǐng)域水溶性藥物的制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

紫杉醇（Paclitaxel）是一復(fù)雜的二萜類化合物，分子式：C₄₇H₅₁NO₁₄，分子量：853.918，白色晶體。在pH4～8范圍內(nèi)紫杉醇比較穩(wěn)定，堿性條件下很快分解，酸性條件下比較穩(wěn)定。紫杉醇從紫杉樹皮中分離提取到的一種天然抗腫瘤物質(zhì)。紫杉醇獨(dú)特的抗癌活性機(jī)制在于它屬于有絲分裂抑制劑或紡錘體毒素，不但能抑制細(xì)胞的有絲分裂、紡錘體和紡錘絲的形成，從而阻止癌細(xì)胞的繁殖，而且能通過誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白的聚合和裝配，阻止微管發(fā)生解聚,使微管穩(wěn)定，因而對(duì)于許多耐常規(guī)化療藥物的腫瘤有活性，應(yīng)用前景十分廣闊。但是，紫杉醇在室溫下很難溶于水及許多藥用溶媒，在水中溶解度僅為0.006?mg·mL^-1，口服難以吸收，通常使用靜脈注射給藥。目前臨床上使用的紫杉醇制劑主要是以聚氧乙烯蓖麻油(CrEL)與無水乙醇(50:50，V/V)混合作為溶媒，制成針劑。由于該制劑中CrEL的用量較大，靜脈滴注后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，因此在給藥前，病人需要預(yù)用皮質(zhì)類激素及抗組胺藥以減輕過敏反應(yīng)。以CrEL-無水乙醇作為溶媒的紫杉醇制劑在使用時(shí)必須稀釋至0.3-1.2mg/ml滴注，但該稀釋液只能在12-24h內(nèi)保持穩(wěn)定。

作為第二代超分子主體化合物——環(huán)糊精(Cyclodextrins，簡為CDs)，是由6個(gè)以上D-吡喃葡萄糖單元以а-1,4鍵合的一類環(huán)狀低聚糖，根據(jù)其所含葡萄糖單元數(shù)目的不同，可分為а-CD，β-CD和γ-CD等，其中又以β-環(huán)糊精（β-CD）產(chǎn)量最高，價(jià)格最便宜，應(yīng)用最廣泛。環(huán)糊精類化合物的特點(diǎn)是都具有一定尺寸的疏水性空腔，因此可以有選擇性地包合多類客體分子而形成超分子化合物。由于它的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，使得環(huán)糊精的理論研究和實(shí)際應(yīng)用都獲得迅速發(fā)展。在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、食品、醫(yī)藥、分離技術(shù)和環(huán)境保護(hù)等方面都有重要用途。

β-環(huán)糊精獨(dú)特的籠狀結(jié)構(gòu)可以包合藥物分子形成包合物，此時(shí)藥物分子被包含于β-CD分子空腔中，具有很高的分散度，同時(shí)由于β-CD外部多羥基的親水性，使包合物具有良好的可潤濕性，從而達(dá)到對(duì)難溶性藥物的增溶效果。由于β-CD自身溶解度較低，常常在其邊緣引入修飾基團(tuán)改善其溶解度，以擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。在眾多的環(huán)糊精衍生物中羥丙基-????????????????????????????????????????????????-環(huán)糊精（HP--CD）被認(rèn)為是最有用的環(huán)糊精衍生物之一，是美國食品和藥物管理局(Food?and?Drug?Аdministration，F(xiàn)DА)批準(zhǔn)的第一個(gè)可供靜脈注射的-CD衍生物，具有毒性低、溶血性低和水溶性好的特點(diǎn)。HP--CD是-CD與1,2-環(huán)氧丙烷縮合而成的親水性衍生物。通過對(duì)-CD的羥丙基化，破壞其分子內(nèi)氫鍵，使其水溶性顯著提高。-CD的水溶性在室溫下約為1.85％(w/v)，而HP--CD則易溶于水，室溫下溶解度>50％(w/v)，甚至可以高達(dá)75％(w/v)以上，當(dāng)其濃度<40％(w/v)，流動(dòng)性好，不粘稠。高的水溶性和分子柔性，使得HP--CD能很好地與藥物分子包合形成非共價(jià)復(fù)合物，因此可以提高藥物的穩(wěn)定性、水溶性，降低藥物的揮發(fā)性，控制藥物釋放速率，掩蓋不良?xì)馕兜取Ａ硗膺@種包合材料具有腎毒性低、溶血作用小、局部刺激性輕微等特點(diǎn),?這使難溶性藥物制成注射劑成為可能。

目前，紫杉醇-羥丙基--環(huán)糊精包合物的制備方法已有報(bào)道，主要是采用混合溶劑法進(jìn)行包合反應(yīng)。其制備方法：紫杉醇與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:10~150，在環(huán)糊精水溶液中滴加紫杉醇的乙醇溶液，體系溶解后以0.2～0.4?μｍ微孔濾膜過濾，濾液減壓除乙醇，減壓除水，冷凍干燥，得到固體包合物，或減壓除乙醇后得到液體包合物，其中乙醇含量小于2％。

現(xiàn)有技術(shù)的缺陷是：

1、制備過程中，為了使藥物盡可能的被包裹在環(huán)糊精的空腔中，主體化合物的用量往往遠(yuǎn)大于藥物的用量(質(zhì)量比10~150：1)，導(dǎo)致最終產(chǎn)品中含有大量的主體化合物，無法保證包合物的純度，為下一步藥物濃度的確定造成影響，同時(shí)也是對(duì)原料的浪費(fèi)。