[發明專利]一種防治老年癡呆癥復合疫苗及其制備方法

有效

• 申請號: 201110217429.2
• 申請日: 2011-07-29
• 公開（公告）號: CN102895659A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 王賓;于楊;朱賢主;王爽
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61K48/00;A61P25/28;A61P37/02
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬生物制品領域，涉及一種防治老年癡呆癥復合疫苗及其制備方法。

背景技術

癡呆癥屬于腦部疾病，是由于腦部不正常的退化引起的疾病。有統計顯示，患者多為老年人，臨床表現為：患者由于大腦功能衰退，無論在記憶、運算、學習、理解、甚至語言、判斷力、方向感等方面都受到影響。該疾患不僅患者自身痛苦，對于其家庭乃至整個社會都會造成極為消極的影響。隨著老齡人的增多，老年性癡呆癥患者也在不斷增加。阿爾茨海默病(Alzheimer’s?disease，AD)即老年癡呆癥是退行性癡呆癥的一種常見形式。目前全世界大約有2500萬以上的AD患者。由于其發病年齡段的特點，備受處于老齡化階段國家的重視，因此，對于AD的研究意義重大。大量研究證實，中樞神經系統的退行性疾病通常是由于某種蛋白的異常所導致，目前已認識到，與退行性癡呆癥密切相關的有三種最重要的蛋白，分別是淀粉質前體蛋白(amyloid?precursor?protein，APP)、Tau蛋白和α-synuclei(核突觸蛋白-α)。所述關鍵蛋白的明確為退行性腦部疾病種類的劃分提供了依據；上述阿爾茨海默病(AD)被歸為與淀粉質前體蛋白(APP)代謝紊亂相關的一類退行性癡呆癥。

迄今為止，AD發病的確切機理尚未完全清楚，APP異常致病論也不是唯一的理論，但有一點可達到共識，就是由APP產生的淀粉樣蛋白-(amyloidβ-peptide，Aβ)在AD的病理學上起了重要作用，即β淀粉樣蛋白神經元毒性引起神經元退行的學說仍占主導地位；該學說的機理總結為：AD患者主要的病理改變有二，一是病變部位神經元胞漿內出現神經纖維纏結(neuro-fibrillary?tangles，NFT)，二是產生老年斑(senile?plaques，SP)。研究顯示，神經纖維纏結的主要成分是以成對雙螺旋絲樣結構形成聚集的異常磷酸化的Tau蛋白；Tau蛋白是一種與微管蛋白有關的磷蛋白，位于神經元的突觸上，在成人腦中，正常情況下，Tau蛋白通過與微管蛋白結合而刺激微管蛋白集聚，并幫助維持和穩定細胞內骨架；當Tau蛋白過度磷酸化、異常糖基化、異常糖化、泛素蛋白化或所含微管結合基序的數目減少都會影響Tau蛋白與微管的結合，使神經纖維退化。有研究顯示，AD患者腦內可見Tau蛋白的過度磷酸化或異常磷酸化，且患者腦組織中的微管集聚功能明顯受損。另一方面，老年斑的成分是Aβ，Aβ由APP產生，中樞神經系統神經元、星形細胞、小膠質細胞、少突膠質細胞、內皮細胞均能表達APP；正常情況下，Aβ僅有極少量的表達；低濃度的Aβ對未分化、不成熟的神經元有營養作用，而高濃度的Aβ對已分化的成熟的神經元則有毒性作用。已知Aβ的沉淀與APP的過度表達和異常加工有關；APP經β，γ分泌酶降解產生Aβ生成可溶性和不可溶性兩種狀態，不溶的以β折疊為主，上述構象有利于Aβ的聚集。Aβ在形成高密度、纖維狀的聚合體后可引起神經毒性，包括直接的毒性和增強、放大各種傷害性毒性，從而妨礙神經細胞的正常生長與傳導，最終導致神經細胞的死亡，引發AD。另有關轉基因小鼠的研究顯示，APP和Tau蛋白的突變都會導致Tau沉淀神經纖維纏結，但其產生的淀粉樣斑塊在結構和數量上卻完全不同，所述結果也進一步說明在AD的發展進程中APP的改變先于Tau的改變。當前，有越來越多的證據表明，Aβ分解代謝和清除中遺傳性改變罹患晚發型AD的危險大大增加，該證據都為Aβ致病說提供了依據。