[發(fā)明專利]人類潛在新細胞因子TMEM98及其用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110217284.6
• 申請日: 2011-07-29
• 公開（公告）號: CN102901826A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發(fā)明（設計）人: 韓文玲;馬大龍;付偉偉;張巖飛;王平章;石太平;王文彥;李婷;潘文;劉繪繪;于鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 北京大學
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68;C12N15/63;A61K39/395;A61K38/17;A61P29/00;A61P35/00;A61P31/00;A61P31/04;A61P31/12;A61P43/00;A61P37/08;A61P37/06
• 代理公司: 北京三友知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11127
• 代理人: 丁香蘭

技術領域

本發(fā)明涉及疾病的診斷及治療領域，特別涉及人類潛在細胞因子TMEM98在免疫相關疾病(例如炎癥)以及腫瘤中的診斷和治療中的應用。

背景技術

人體免疫系統(tǒng)歷經(jīng)30億年的進化，形成復雜而精細的調(diào)控系統(tǒng)，在機體具有至關重要的作用。它對外能夠防御病原微生物的入侵，對內(nèi)則能清除衰老、病變和死亡的細胞，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。免疫系統(tǒng)通過固有免疫應答和適應性免疫應答完成上述功能。固有免疫應答是機體抵御病原體入侵的第一道防線，主要包括單核-巨噬細胞、樹突狀細胞(Dendritic?cell，DC)等，在機體早期抗感染過程中發(fā)揮重要作用，并能夠啟動適應性免疫應答，影響其應答類型。適應性免疫應答是指抗原特異性T細胞和B細胞分別通過TCR和BCR識別抗原、活化、增殖、分化為效應細胞，發(fā)揮生物學效應的過程，包括T細胞介導的細胞免疫應答和B細胞介導的體液免疫應答。

細胞因子是由機體各種細胞分泌的具有調(diào)控細胞生長分化、調(diào)節(jié)免疫功能和生理反應并參與病理反應的小分子蛋白質(zhì)，通過與受體結(jié)合發(fā)揮作用。細胞因子主要包括白細胞介素(Interleukin，IL)、集落刺激因子(Colony-Stimulating?Factor，CSF)、干擾素(Interferon，IFN)、腫瘤壞死因子(Tumor-Necrosis?Factor，TNF)等，是免疫細胞之間的交流語言，對固有免疫應答和適應性免疫應答均發(fā)揮重要的調(diào)控作用。

CD4⁺T細胞主要包括Th1、Th2、Th17以及Treg等，其中Th1和Th2是最早發(fā)現(xiàn)的兩類細胞，Th1細胞主要分泌IFN-γ、IL-2、LTα等，通過細胞免疫應答在抗病毒、抗胞內(nèi)病原體感染、抗腫瘤、遲發(fā)型超敏反應中發(fā)揮重要作用；Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-13等，通過輔助B細胞產(chǎn)生抗體參與體液免疫應答。Th17主要分泌IL-17A、IL-21、IL-17F、IL-22等，在抗胞外細菌和真菌感染中具有重要作用，并參與炎性腸病等自身免疫病的發(fā)生、發(fā)展。iTreg主要分泌TGF-β、IL-35、IL-10，在免疫耐受、淋巴細胞穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)免疫應答方面發(fā)揮重要功能。

多種細胞因子參與了Th1、Th2細胞的分化調(diào)節(jié)。如IL-12、IL-4分別是決定Th1、Th2分化所必需的細胞因子。其次，細胞因子對已分化的CD4⁺T細胞也具有調(diào)控作用，如IL-12與IL-18能夠以TCR非依賴的方式協(xié)同促進Th1細胞產(chǎn)生IFN-γ。此外，細胞因子還是Th細胞發(fā)揮作用的主要方式，Th1、Th2細胞產(chǎn)生的特征性細胞因子分別是IFN-γ、IL-4。深入研究Th1、Th2細胞的分化、生理和病理功能以及調(diào)控機制及兩者之間的平衡具有重要的理論意義和潛在的應用價值。

細胞因子在腫瘤發(fā)生過程中亦發(fā)揮重要功能。目前已有多種細胞因子藥物應用于臨床腫瘤治療。IFN-α和IL-2是FDA批準的用于腫瘤治療的細胞因子。IL-2是第一個被證明具有腫瘤治療作用的細胞因子，其主要用于治療腎細胞癌和黑色素瘤，已經(jīng)成功上市。IL-2通過促進細胞毒性的NK細胞和CD8+T細胞的增殖、活化而發(fā)揮抗腫瘤作用，IL-2不僅在腎細胞癌和黑色素瘤等免疫敏感的腫瘤中具有治療作用，在其它類型腫瘤中也發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，還有多種細胞因子的抗腫瘤研究處于臨床研究的不同階段，有望用于臨床腫瘤治療中。其中IL-12和IL-21是抗腫瘤研究中比較熱門的兩個細胞因子。因此，發(fā)現(xiàn)新細胞因子并研究其功能和機制不僅有利于進一步全面了解腫瘤的發(fā)生機制，也將為其治療提供新的選擇。

目前利用基因工程技術生產(chǎn)的重組細胞因子、可溶性受體以及抗細胞因子或細胞因子受體抗體等在治療腫瘤、造血障礙、感染等已收到良好療效。重組細胞因子作為藥物具有很多優(yōu)越之處，如：細胞因子為人體自身成分，可調(diào)節(jié)機體的生理過程和免疫功能，很低劑量即可發(fā)揮作用，因而療效顯著，副作用小，是一種全新的生物制劑，已成為某些疑難病癥不可缺少的治療手段。目前已批準生產(chǎn)的細胞因子藥物包括干擾素α、β、γ，EPO，GM-CSF，G-CSF，IL-2等。另外，據(jù)不完全統(tǒng)計，目前國際上至少已有26個基因組藥物進入臨床研究，包括新的重組細胞因子、重組可溶性受體等。同時，細胞因子或者細胞表面受體檢測也是判斷機體免疫功能和免疫細胞分化的指標，在許多疾病的診斷、病程觀察、療效判斷及細胞因子治療監(jiān)測等方面具有重要價值。