[發明專利]含巰基他克林衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201110216334.9
• 申請日: 2011-07-29
• 公開（公告）號: CN102391180A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發明（設計）人: 陳建國;姜鳳超;王芳;王悅;關鑫磊;吳鵬飛;張俊琦
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: C07D219/12
• 分類號: C07D219/12;A61K31/473;A61P25/28
• 代理公司: 華中科技大學專利中心 42201
• 代理人: 夏惠忠

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及含巰基他克林衍生物及其合成方法，本發明含巰基他克林衍生物主要用于阿爾茨海默病以及類似疾病的治療。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer’s?disease，AD)，又名老年性癡呆，是一種以進行性認知障礙和學習記憶力損傷為主的中樞神經系統退行性疾病。主要病理特征是大腦萎縮、Aβ聚集形成老年斑、tau蛋白過度磷酸化形成神經纖維纏結。臨床表現為進行癡呆，目前其病因尚未明確。近年來醫學界提出了多種病因假說，主要包括膽堿能功能衰退假說、淀粉樣蛋白沉積假說、自由基超載引起氧化損傷假說、神經炎癥假說等。其中“膽堿能假說”認為，阿爾茨海默病患者腦內膽堿能神經功能衰退直接導致患者認知和記憶能力損傷，外源性藥物提高腦內膽堿能水平可緩解阿爾茨海默認知功能障礙癥狀。基于“膽堿能假說”一些改善AD癥狀的藥物相繼開發上市，主要最常見的藥物是乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)。AchEI通過抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)活性，延緩乙酰膽堿(Ach)水解的速度，提高突觸間隙ACh的水平發揮對AD的治療作用。美國食品和藥物管理局(FDA)批準上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑包括：他克林(Tacrine)、安理申(Donpezil)、艾斯能(Rivastigmine)、加蘭他敏(Galantamine)等。

其中，他克林于上世紀80年代開發上市，并于1993年被美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于治療老年性癡呆。該藥口服能很好的通過血腦屏障，他克林作為經典的乙酰膽堿酯酶抑制劑，其對輕、中度老年性癡呆有良好的治療效果。但他克林在臨床應用中有其不足之處，其肝毒性副作用較大，約有25％患者服用后出現轉氨酶升高，患者服用該藥同時必須進行轉氨酶監控。另外改善認知功能效果不足導致患者服用劑量往往偏高，后期一般要達到80mg/d以上。他克林的這些不足嚴重限制了其臨床應用。

一些重大的神經退行性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和血管性癡呆等病理過程都伴隨有學習記憶能力不能程度的損傷，正常衰老也會伴隨有學習記憶能力的下降。研究表明，學習記憶能力與海馬突觸可塑性密切相關。突觸可塑性作為學習記憶的分子生物學基礎，其主要表現形式包括長時程增強(long-term?potentiation，LTP)和長時程抑制(long-term?depression，LTD)。增強或者易化海馬LTP的產生可增強實驗動物的學習記憶能力，阻斷海馬LTP的產生會嚴重影響學習記憶能力。最新研究發現，含巰基的化合物具有明顯增強衰老的實驗動物海馬腦區LTP的藥理作用（Aging?Cell.2010?Oct；9(5)：709-21)，其機制主要是通過調節衰老后NMDA受體的氧化還原狀態來恢復海馬腦區LTP功能。

含巰基藥物，如乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽(GSH)、二氫硫辛酸、硫普羅寧具有高效的肝臟保護作用，廣泛應用于臨床治療各種原因引起的肝功能損傷。它們通過降低轉氨酶、上調總蛋白含量、降低肝細胞線粒體中ATP酶的活性保護肝線粒體結構，從而改善肝功能。含巰基化合物的這一特性正好能被用于克服他克林使用過程中的肝臟毒性。

自由基超載引起神經損傷也是AD發病的主要機制之一，自由基(reactive?oxygen?species，ROS)產生過多可導致神經元的損傷乃至死亡。含巰基的化合物具有明顯的抗氧化清除自由基功效，已有報道將將抗氧化劑和AChEIs攣合使得單個藥物同時具有AChE抑制和抗氧化作用的藥物設計策略，如Rosini等通過不同長度的亞甲基鏈將他克林與硫辛酸連接，設計并合成出了一系列同時具有AChE抑制和抗氧化作用的化合物(J.Med.Chem.2005，48，360-363)。

發明內容

本發明的任務是提供一種含巰基他克林衍生物化合物，以及這種含巰基他克林衍生物化合物的互變異構體和這種含巰基他克林衍生物化合物的藥用鹽。

本發明的另一個任務是提供這種含巰基他克林衍生物化合物的制備方法。

本發明的又一個任務是提供這種含巰基他克林衍生物化合物的醫藥應用。

實現本發明的技術方案是：

本發明提供的這種含巰基他克林衍生物化合物具有以下式I所示的結構，包括這種含巰基他克林衍生物化合物的互變異構體，還包括這種含巰基他克林衍生物化合物的藥用鹽，

其中：

m＝2、3、4、5、6、7或8；

R₀為H或Cl；