[發明專利]靶向CysLT1的藥物在制備用于預防或治療自身免疫性疾病的藥物中的用途

無效

• 申請號: 201110213472.1
• 申請日: 2011-07-28
• 公開（公告）號: CN102895661A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 謝欣;杜昌升;王烈峰;呂婕;魏巍
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/47;A61K31/41;A61K31/404;A61P1/00;A61P19/02;A61P25/00;A61P29/00;A61P37/02
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;徐琳

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體而言，涉及靶向半胱氨酸-白三烯受體CysLT1的藥物在制備用于預防或治療自身免疫性疾病的藥物中的用途。?

背景技術

多發性硬化(Multiple?sclerosis，MS)是人類常見的中樞神經系統(Central?Nervous?System，CNS)自身免疫性炎癥，病理表現為免疫炎癥致中樞神經系統脫髓鞘及神經退行性病變。實驗性自身免疫性腦脊髓炎(Experimental?Autoimmune?Encephalomyelitis，EAE)是CD4⁺T細胞介導的脫髓鞘疾病，病理特征與MS相似，是研究MS的發病機理、治療和預防的理想動物模型(1-2)。完全弗氏佐劑與髓磷蛋白、蛋白脂質蛋白(Proteolipid?Protein)和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(Myelin?Oligodendrocyte?Glycoprotein，MOG)乳化后免疫相關易感鼠，或將自激活T細胞繼承轉移至正常受體鼠即可誘導產生EAE(5-8)。在EAE動物模型中，血腦屏障的完整性受到破壞，外周CD4⁺T細胞浸潤進CNS，導致巨噬細胞和樹突狀細胞在CNS的浸潤和聚集，激活小膠質細胞，最終導致神經脫髓鞘，軸突受損，影響神經沖動傳遞并可致癱瘓(3-5)。目前引起EAE和MS發病的介質并不是很清楚。?

白三烯(leukotrienes)作為一重要的炎癥介質，與多種炎癥疾病(如哮喘、過敏性鼻炎及心血管疾病、炎性腸病等)有關(6-10)。在各種致病因子刺激作用下，磷酸甘油被磷酸酯酶A2(Phospholipase?A2，PLA2)水解生成游離的花生四烯酸(Arachidonic?Acid)。花生四烯酸由5-脂氧合酶(5-lipoxygenase，5-LO)催化生成白三烯A₄(Leukotriene?A₄，LTA₄)并由LTA4水解酶(leukotriene?A4?hydrolase，LTA4H)水解生成白三烯B₄(Leukotriene?B₄，LTB₄)，或在白三烯C4合成酶(Leukotriene?C4?synthase，LTC4S)催化下，生成半胱氨酸-白三烯C₄(Leukotriene?C₄，LTC₄)并直至生成半胱氨酸-白三烯D₄(Leukotriene?D₄，LTD₄)及半胱氨酸-白三烯E4(Leukotriene?E₄，LTE₄)(11)。LTB₄的生物活性是通過兩個G蛋白偶聯受體(GPCR)白三烯B4受體?1和2(Leukotriene?B4receptor?1和2，BLT1和BLT2)(12)來實現的；半胱氨酸-白三烯(Cysteinyl?leukotriene，CysLTs)也是通過兩個GPCR，即半胱氨酸-白三烯受體1和2(CysLT1和CysLT2)來介導生物活性的(13)。白三烯信號通路的調節劑包括5-LO抑制劑(例如，齊留通(zileuton))和CysLT1拮抗劑(例如，孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(zafirlukast)和普侖司特(pranlukast))，其位列3類最廣泛用于治療哮喘藥物之中，并為唯一的口服藥(14-17)。?

微陣列分析顯示，作為合成白三烯的關鍵酶，5-LO在MS病灶部位及EAE動物的CNS中是表達上調的(18)。Zileuton抑制5-LO后，EAE發病推遲，嚴重程度減輕(19)。一些研究也顯示基因或藥物阻斷BLT1信號能抑制炎癥細胞被招募入CNS從而抑制EAE的誘導(12，20)。但半胱氨酸-白三烯和他們的受體是否參與EAE的發病從未見報道。?

發明內容